Benfluorex

Benfluorex
Henkilöllisyystodistus
IUPAC-nimi	( RS ) -2 - ({1- [3- (trifluorimetyyli) fenyyli] propan-2-yyli} amino) etyylibentsoaatti
Synonyymit	benfluramate S780 SE780 N - (2-bentsoyylioksietyyli) norfenfluramiini
N o CAS	23602-78-0
N o ECHA	100 041 601
N O EY	245-777-9
ATC-koodi	A10 BX06
PubChem	2318
Hymyilee	c1 (cc (ccc1) C (F) (F) F) C [C @ H] (NCCOC (c1ccccc1) = O) C PubChem , 3D-näkymä
InChI	InChI: 3D-näkymä InChI = 1 / C19H20F3NO2 / c1-14 (12-15-6-5-9-17 (13-15) 19 (20,21) 22) 23-10-11-25-18 (24) 16-7-3-2-4-8-16 / h2-9,13-14,23H, 10-12H2,1H3
Kemialliset ominaisuudet
Kaava	C 19 H 20 F 3 N O 2   [isomeerit]
Moolimassa	351,3628 ± 0,0174  g / mol C 64,95%, H 5,74%, F 16,22%, N 3,99%, O 9,11%,
Ekotoksikologia
DL 50	2300  mg · kg -1 (hiiri, oraalinen ) 108  mg · kg -1 (hiiret, ip )
LogP	4,670
Farmakokineettiset tiedot
Biologinen hyötyosuus	0%
Aineenvaihdunta	1. norfenfluramiinietanoaatti (tai S1475) 2. norfenfluramiini 3. N - (2-hydroksietyyli) norfenfluramiini (tai S422)
Erittyminen	pääasiassa munuaisten metaboliitit
Terapeuttiset näkökohdat
Antoreitti	Oraalinen
SI- ja STP- yksiköt, ellei toisin mainita.

Benfluoreksi , markkinoidaan nimellä Sovittelija laboratorioissa Servierin 1976-2009, on farmaseuttinen aktiivinen ainesosa, kemiallisesti lähellä norfenfluramiini , myrkyllistä ainetta itse hyvin lähellä amfetamiinia . Vuosina 1976–2009 lähes kahdelle miljoonalle ihmiselle määrättiin sovittelija.

Benfluorexin myrkyllisyyden tunnustaminen johti sen markkinoinnin lopettamiseen useissa maissa. Ranskassa se tapahtui vasta vuonna 2009 Brestin yliopistollisen sairaalan pulmonologin Irène Frachonin johtaman taistelun ansiosta , joka mahdollisti Mediator-tapauksen paljastamisen . Muita fenfluramiineja , myös myrkyllisiä, ei ollut myyty vuodesta 1997.

Ranskan terveysministeriön mukaan sovittelija on aiheuttanut vähintään 500 ihmisen kuoleman .

Pysäyttämällä 20. syyskuuta 2017, kassaatiotuomioistuin tunnustaa Servier-laboratorioiden vastuun ja vahvistaa sydän- ja verisuonitautien syyllisyyden sovittelijaan:

"Tieteellisen tiedon tila ei mahdollistanut sivuuttaa benfluorexin aiheuttamia PAH: n ( pulmonaalihypertensio ) ja venttiilitaudin riskejä . "

Historiallinen

Markkinointi ja myynti

Servier-ryhmä markkinoi Benfluorexia vuosina 1976–2009 Ranskassa , erityisesti lääkkeenä, joka on tarkoitettu tyypin 2 diabeteksen hoitoon , joka tunnetaan nimellä ”rasva” (koska se liittyy ylipainoon). Sitä on määrätty myös potilaille, jotka haluavat laihtua, korvaavia terapeuttisia käyttöaiheita lukuun ottamatta. Yksi seuraus off- label reseptiä on, että palaute lääkevalvontaa tietojen (haittavaikutuksia) vähenee, koska lääkärit saattavat pelätä - jos kyseessä on off-label lääkemääräykset - kytkeytyminen vastuunsa.

Myydään palvelulaboratorioita 1. st kesäkuu 1984 klo 30. syyskuuta 2010”Yhteensä 134 458 828 sovittelijayksikköä. Myynnin liikevaihto oli lähes 500 miljoonaa euroa. Vuosina 1976–2009 hoidettujen potilaiden määrän arvioidaan olevan 5 miljoonaa , ja tuotteen keskimääräinen kesto on noin 18 kuukautta. Kolme miljoonaa hoitohoitoa annettiin vuosina 2002-2007. Yli 300 000 potilasta määrättiin vuodessa. Vuosittain myytiin seitsemän miljoonaa pakettia. "

Sovittelija-asia

Irène Frachonin työn seurauksena lääke poistettiin markkinoinnista Ranskassa vuoden 2009 lopussa. Sen jälkeen Irène Frachon taisteli saadakseen korvausta sovittelijan uhreille. Sitten puhumme Välittäjäskandaalista .

Ainakin vuodesta 1990 lähtien Servier on tiennyt, että benfluorex aiheuttaa norfenfluramiinin ulkonäön kehossa .

Sisään marraskuu 2010, Afssaps arvioi, että tämä lääke oli aiheuttanut vähintään 500 kuolemaa Ranskassa. Huolestuttavampia lukuja kiertää kuitenkin: vuonnajoulukuu 2010, Afssapsin teettämässä epidemiologien tutkimuksessa arvioitiin, että kun otetaan huomioon vielä tulevat kuolemat, sovittelijan uhrien määrä olisi mieluummin 1000–2000 kuolemaa. Nämä INSERM-tutkijat tarkensivat sitten arvioitaan arvioimalla kuolemien lukumääräksi 1320, mikä merkitsisi kymmeniä tuhansia venttiilitautitapauksia, koska vain hyvin pieni osa heistä johtaa kuolemaan.

Ranskan Virasto turvallisuudesta Health Products (Afssaps) valmistuihelmikuu 2012 sarja kysymyksiä ja vastauksia potilaille, joita on hoidettu Mediatorilla.

Tutkimus julkaistu 23. tammikuuta 2014, joka perustuu väitteisiin ja siten tosiasioihin eikä tilastollisiin arvioihin, johtaa pienempiin lukuihin. ONIAM-asiantuntijapaneelin tutkimasta edustavasta otoksesta 1 784 tapauksesta 293 lausuntoa voi johtua sovittelijasta. Ekstrapoloimalla nämä 293 tapausta kaikkiin ONIAMin tutkimiin tiedostoihin, Välittäjään liittyvän venttiilitaudin (joka ei tarkoita kuolemaa) määrää tulisi vähentää.

Sovittelijan tapaus päättyy Maaliskuu 2021 Servierin ja lääkeviraston tuomitsevalla oikeudenkäynnillä.

Yksityiskohtainen aikajana

1960-1980

• 1960: Albert Weissman et ai. (1960) julkaisee artikkelin norfenfluramiinista American Society of Pharmacology and Therapeutics -kongressissa. Sen farmakologialle on ominaista anorektinen vaikutus ilman huomattavaa keskushermoston stimulaatiota. Kirjoittajat päättelevät: " P-1727 (norfenfluramiinin parasubstituoidun analogin koodi) säilyttää suuren osan amfetamiinin anorektisesta voimasta rotilla ilman samanaikaista käyttäytymisen stimulaatiota mitattuna operanttihoitotekniikoilla ". Sitten fenyylietyyliamiinin trifluorattujen yhdisteiden kehittäminen saa aikaan fenfluramiiniryhmän, erityisesti fenfluramiinin, D-fenfluramiinin ja benfluoreksin.
• 1967: Laszlo Beregi et ai. (Servier-ryhmä) jättää Yhdysvalloissa benfluorexia koskevan patenttihakemuksen (erityisesti sen eläimillä havaittujen anorektisten ominaisuuksien vuoksi). Patentti myönnetään myös useissa Euroopan maissa, mukaan lukien Ranska.
• 1970: Jacques Duhault ja C. Malen ( Servier- ryhmä ) esittävät benfluorexia, uutta fenfluramiinijohdannaista .
• 1971: WHO antaa nimen benfluorex Servier-ryhmän yhdisteelle SE780, loppuliite "-orex" on loppuliite, jonka WHO: n nimikkeistö yleensä antaa anorektisille aineille, mutta on anorektisia aineita, joiden INN ei pääty. Ei "- orex ": amfetamiini, fenfluramiini, fentermiini.
• Tutkimuksen julkaiseminen PAH : n "epidemiasta", joka tapahtui Sveitsissä ruokahalua vähentävän aminorexin käytön jälkeen .
• 1973: Servier kysyy WHO: lta, että benfluorexia ei enää määritetä anorektiksi, vaan se nimetään uudelleen "bentsaflumiiniksi" tai "benfluraatiksi". Pyyntö hylätään.
• 1974: Goudie et ai. (Psychopharmacologia) vahvistaa rotilla norfenfluramiinin anorektiset ominaisuudet; He päättelevät, että ainakin osa fenfluramiinin vaikutuksista johtuu sen päämetaboliitista norfenfluramiinista: "  Tässä asiakirjassa esitetyt tiedot tarjoavat todisteita, jotka viittaavat norfenfluramiiniin fenfluramiinin vaikutusten välittäjänä  ".
• Ranskassa terveysministeriö myöntää benfluorexille myyntiluvan ei anorektisen vaikutuksensa vuoksi, vaan ruokavalion "adjuvanttina" kahdessa käyttöaiheessa: hypertriglyseridemia ja diabetes potilailla, ylipainoiset. (Sisäänelokuu 2011, kaksi entistä Servierin laboratoriotutkijaa, Jean Charpentier ja Jacques Duhault, kertovat tuomareille, että välittäjän anorektiset ominaisuudet on amfetamiiniluonteensa vuoksi piilotettu tekemään siitä diabeteslääke myyntiluvan saamisen helpottamiseksi.)
• 1976: Benfluorexin markkinointi Mediator-kauppanimellä kahdessa käyttöaiheessa: hypertriglyseridemia ruokavalion täydennyksenä ja ylipainoisissa diabeetikoissa .
• 1976: Pratiques- lehden artikkelissa korostetaan, että välittäjä on amfetamiinin johdannainen ja että tämän ominaisuuden, jonka Servier on vähän osoittanut, on määrättävä lääkäreille potilaan reaktioiden seuraamiseksi. Artikkelin lopussa: ”Muutaman vuoden kuluttua, kun alamme tietää vähän totuutta, sillä on jo miljoonia välittäjälaatikoita myyty! " Tarkastelu käytännöt tai määritysten Utopian Medicine unioni yleislääketieteen jälleen julkaisee kriittistä artikkelia 3 sivua, vuonna 1977.
• 1977: Servier jättää benfluorexin myyntilupahakemuksen Belgiassa. Arvioituaan asiakirjaa Belgian lääkekomissio antaa "kielteisen lausunnon", koska lääkkeen pitkäaikaisvaikutuksista ei ole riittävästi tietoa. Servier valittaa tästä päätöksestä.
• 1977: Henri Pradal, lääkäri ja Critical Dictionary of Medicines -lehden, 1977--1978, toinen kirjoittaja korostaa Mediator- ja Ponderal-kaavojen läheisyyttä ja niiden odotetun tehon puutetta. (viite: IGAS-raportti).
• 1978: Belgian lääkekomissio vahvistaa "kielteisen lausuntonsa" . Belgian farmasian yleinen tarkastusvirasto kirjoittaa, että "toimitetut uudet kliiniset tiedot (…) eivät salli meidän ajatella, että tuotteella on hypolipideemistä tai hypoglykeemistä vaikutusta. " Komissio mainitsee myös " molekyylin anorektisen vaikutuksen. "

1981-1991

• Lokakuu 1981 : Julkaisu kahdesta keuhkovaltimon hypertensiotapauksesta ("vahva näyttö") fenfluramiinin alla.
• 1988 - 1991: Tieteellisen kirjallisuuden mukaan jotkut fenfluramiinin (Ponderal) pää- ja sivuvaikutuksista johtuvat sen N-dealkyloidusta metaboliitista, norfenfluramiinista . Valmistuslaboratorio, Servier , on tietoinen siitä, että välittäjä (benfluorex) antaa ihmisille saman metaboliitin, norfenfluramiinin, pitoisuuksilla, jotka ovat lähellä Ponderalin antamisen jälkeen mitattuja pitoisuuksia.

1993-1999

• 1993: Julkaisu François Brenot et ai. retrospektiivisestä tutkimuksesta, jossa selvitettiin keuhkovaltimoverenpainetaudin ( PAH ) riski fenfluramiinin kanssa .
• 1995: aikana selvitystyön ruokahalua hillitsevät (ruokahalua hillitsevät), The lääketurvatoiminnan komitea kielletty benfluoreksia vuonna Magistral valmisteissa .
• 1996: Servier-laboratorioiden professori Lucien Abenhaïmilta pyytämän IPPHS-tutkimuksen (International Primary Pulmonary Hypertension Study) tulosten julkaiseminen , joka osoittaa fenfluramiinityyppisen anorektian riskin mainitsematta benfluorexia. Tästä tutkimuksesta huolimatta FDA tyhjentää Isomeridiä Yhdysvalloissa liikalihavuuden ongelman tärkeyden vuoksi. Lucien Abenhaïm sanoo, ettei hän ollut tietoinen välittäjän ja fenfluramiinin läheisyydestä.
• 1997: Fenfluramiinit , erityisesti isomeridi , asetetaan vastuussa Yhdysvalloissa sydänventtiilitaudista sekä keuhkovaltimoverenpainetaudista (PAH), ja ne on kielletty kaikkialla Yhdysvalloissa sekä useimmissa Euroopan unionin maissa. Yhdysvalloissa "  ryhmäkanteiden  " aikana saadaan lähes neljä miljardia dollaria korvausta . Ranska keskeyttää MA varten Isomeride.
• 1997: Benfluorexia koskeva lääketurvatutkimus käynnistetään Ranskassa. Lääke on todellakin suuntautunut anorektiseksi, ja sen aineenvaihdunta antaa saman myrkyllisen yhdisteen kuin isomeridi: norfenfluramiini .
• 1997: Sveitsissä benfluorex (myydään nimellä "Mediaxal") poistetaan markkinoilta Sveitsin lääketieteen homologoinnin ja valvonnan instituutin ( Swissmedic) johdosta "epäilysten" vuoksi sen turvallisuudesta.
• 1998: Burgundin alueellinen sairausvakuutuskassojen liitto (URCAM) osoittaa, että yli kolmasosa resepteistä on myyntiluvan ulkopuolella (AMM), ja välittäjä on ottanut isomeridiltä ruokahalua vähentävää ainetta. Hän korostaa sovittelijan yhdistämistä laihtumishoitoihin: "Tarpeettomien, jopa terveydelle vaarallisten lääkemääräysten kansanterveysnäkökohtien lisäksi tunnettujen ja pätevien käyttöaiheiden ulkopuolella olevan käytön havaitseminen aiheuttaa myös taloudellisen kysymyksen". Kolmasosa välittäjän resepteistä (35%) tehdään siten myyntiluvan ulkopuolella.
• 1998: Myyntilupakomissio toteaa "benfluorexin tehon puutteen hypertriglyseridemiassa  " . Benfluorexin käyttö magistral-valmisteissa on kielletty Ranskassa.
• 1998: Sairausvakuutus varoittaa postitse lääkevirastoa " amfetamiinirakenteisen tuotteen hallitsemattomasta käytöstä anorektisiin tarkoituksiin ", välittäjänä (benfluorex).
• Syyskuu 1998 : Italian terveysviranomaisten pyynnöstä sovittelijaa tutkitaan Euroopan tasolla, jonka esittelijöitä ovat Ranska ja Italia. Kysymykset liittyvät isomeridin (myynnissä kielletty) ja välittäjän (benfluorex) kemialliseen samankaltaisuuteen . Tutkimusta ei jatketa.
• 21. syyskuuta 1998 : Kirje, joka osoitettiin lääkeviraston pääjohtaja Jean-René Brunetière, kolme lääketieteellistä neuvonantajaa, professori Hubert Allemand, kansallisen sairausvakuutuskassan (CNAM) lääketieteellinen konsultti , professori Claudine Blum -Boisgard (CANAM), professori Patrick Choutet (Mutuelle Sociale Agricole) kirjoittaa: ”Vaikuttaa sopivalta arvioida uudelleen välittäjän hyödyllisyys diabeettisen taudin ja hyperlipidemian terapeuttisessa strategiassa. "" Meille näyttää hyödylliseltä varoittaa lääkevirastoa amfetamiinirakenteisen tuotteen hallitsemattomasta käytöstä anorektisiin tarkoituksiin. On todellakin melko paradoksaalista huomata, että Mediator-resepti on täysin ilmainen, kun taas amfetamiiniryhmän lääkkeitä on säännelty tiukasti siitä lähtien.Toukokuu 1995 ".
• Helmikuu 1999 : Kardiologi Georges Chiche ilmoitti aortan vajaatoiminnasta potilaalla, jolle hänelle oli määrätty sovittelija Marseillessa (PHV-keskus), ilman lisätoimia, koska tätä aortan vajaatoimintaa pidettiin vahingossa infarktin seurauksena.
• Kesäkuu 1999 : Saint-Josephin sairaalan potilas kuulee Antoine-Béclèren sairaalassa PAH: ta. Professori Simonneau on varoittanut potilaan ottamasta välittäjästä ja havaitsee molekyylin samankaltaisuuden isomeridin kanssa, jonka hän on jo auttanut kieltämään. Se varoittaa lääketurvasta.
• 1999: Avoimuuskomissio pitää sovittelijan kiinnostusta "riittämättömänä sen kahdessa osoittamisessa" ja ehdottaa turhaan sen poistamista listalta. Benfluoreksia loput maksetaan 65%, mutta periaatteessa varattu diabeteksen vuonna ylipainoisia . Myrkyllisyytensä vuoksi kaikki amfetamiinit vedetään markkinoilta, Välittäjää lukuun ottamatta.
• 1. st Lokakuu 1999 : Kansallisen lääketurvatoimikunnan raportin mukaan " Benfluorexia (välittäjän yleinen nimi) " tutkittiin vuonna 1995 "epävirallisessa" tutkimuksessa, koska sillä oli rakenteellinen suhde amfetamiinin ruokahalua vähentäviin aineisiin. Tästä tutkimuksesta tuli virallinen vuonnaToukokuu 1998. "
• Lokakuu 1999 : Italialaisten asiantuntijoiden ( D r Giuseppe Pimpinella ja D r Renato Bertini Malgarini) Euroopan lääkeviraston pyynnöstä esittämässä raportissa korostetaan isomeridin ja benfluoreksin välistä samankaltaisuutta : On epäilyksiä, että benfluorexilla hoidetut potilaat altistuvat potentiaalisesti toksiselle norfenfluramiini . Kolme Mediator-tablettia tuottaa yhtä paljon norfenfluramiinia kuin kaksi Isomeride-tablettia (päivittäiset annokset näille kahdelle lääkkeelle). Lopuksi he huomauttavat, että Mediatorin terapeuttinen aktiivisuus lihaville ihmisille, joilla on tyypin 2 diabetes (ei-insuliiniriippuvainen), on alhaisempi kuin metformiinin , vertailukohdan diabeteslääkkeen .

2000-2005

• 2000: L.Fitzgerald et ai. viittaavat metaboliitin rooliin deksfenfluramiiniin (kuten fenfluramiiniin) liittyvän venttiilitaudin induktiossa: norfenfluramiini (joka on myös yksi benfluorexin kahdesta päämetaboliitista).
• 2000: Lääkäreiden järjestön kansallinen neuvosto (CNOM) julkaisee online-tietokannassaan lähes kahdeksankymmentä tiedostoa liberaalien lääkäreiden seuraamuksista sovittelijan virheellisestä määräämisestä: " Välittäjän määrääminen ilman lupaa saattaa lääke markkinoille. Puute maininta reseptistä, jota ei voida palauttaa "  ; "On määrännyt välittäjää ilman hypertriglyseridemiaa tai diabetesta, jolla on ylipainoinen" , "on määrittänyt lääkkeitä, joilla on diureettinen vaikutus (...) yhdessä mediaattorin kanssa ihmisille, jotka haluavat laihtua (...) (liittyvät) nämä hoidot ” .
• joulukuu 2000 : julkaisu artikkelista, jossa korostetaan 5-HT 2B -reseptorien roolia keuhkovaltimoverenpainetaudissa (PAH) ja venttiilivaurioissa, ja ehdotetaan, että kaikkia serotonergisen aktiivisuuden omaavia lääkkeitä tutkitaan ja suspendoidaan, jos ne vaikuttavat näihin vastaanottimiin.
• 2002: Afssaps kieltää mainostamisen Servier-laboratoriossa. Tutkimus, johon tutkimus perustui, ei ollut myyntiluvan määräysten mukainen eikä osoittanut lääkkeen lisäarvoa.
• 28. maaliskuuta 2003 : ensimmäinen sydänventtiilin vajaatoiminta on kuvattu Espanjassa. Laboratorio vetää molekyylin huomioon sen farmakodynamiikkaan liittyvien kysymysten perusteella ja ennen myyntiluvan uusimisen aikataulua. Espanjan viranomaisten mukaan "benfluorex poistettiin käytöstä vuonna 2003 valmistajan pyynnöstä, koska se oli mahdollisesti osallisena sydänventtiilitaudissa" .
• Lokakuu 2003 : Prescrire- lehti vaatii valppautta amfetamiinijohdannaisia ​​kohtaan.
• 2004: Sovittelija poistetaan markkinoilta Italiassa.
• 2005: Espanja kieltää benfluorexiin perustuvat lääkevalmisteet ja muistuttaa venttiilitaudin riskeistä.
• 2005:
  • Besançonin lääketurvakeskus huomauttaa raportissa keuhkovaltimoverenpainetaudista Mediatoria käyttäneillä potilailla,
  • Kansallinen lääketurvatoimikunta katsoo, että ilmoitetut keuhkovaltimoiden hypertensiotapaukset ovat harvat ja saattavat vastata idiopaattisen keuhkovaltimoverenpainetaudin esiintyvyyttä . Hän ei mainitse venttiilitaudin ongelmaa. Siinä ehdotetaan "tutkia mahdollisuutta kysyä seitsemäntoista keskuksen keuhkovaltimoverenpainetaudin rekistereitä , jotta voidaan etsiä takautuvassa tapausvalvontatutkimuksessa benfluorexin mahdollista roolia",
  • Prescrire- lehti on ensimmäinen julkaisu, joka pyytää sovittelijan vetäytymistä.

2006

• 2006: Sovittelijaa ei enää markkinoida Portugalissa , Kyproksessa ja Ranskassa (joissa kaksi välittäjän valmistavan laboratorion parissa työskentelevää lääkäriä olivat terveysministerin neuvonantajat, kun viimeksi mainittu jatkoi lääkkeen korvaamista vuonna 2006).
• 2006: Tapaus valvulopatiaa sovittelijana 48-vuotiaalla potilaalla, jolla ei ole historiaa, julkaisi P r Montastruc, Toulousen yliopistollisen sairaalan lääkäri ja kansallisen lääketurvatoimikomitean jäsen. Se uusi seitsemän spontaanin ilmoituksen jälkeen ei johda kieltoon. Myyntilupakomissio uudistaa sovittelijan viisivuotisen toimiluvan tyydyttämällä poistamalla yhden sen pienistä viitteistä.
• Kesäkuu 2006 : Prescrire - lehti kertoo 35: stä Ranskan psykiatrisista häiriöistä ja 17: stä välittäjään liittyvästä keuhkovaltimon hypertensiosta (PAH). Prescrire on jälleen yllättynyt Servier- laboratorion ylläpitämästä benfluorexia (välittäjä) markkinoilla .

2007

• 2007: Servier ei vaadi välittäjän myyntiluvan uusimista Italiassa.
• 2007: Myyntilupa uusitaan Ranskassa (88% Mediatorin maailmanlaajuisesta myynnistä) diabeteksen vuoksi ja peruutetaan hypertriglyseridemian vuoksi. Lisätutkimuksia pyydetään. Doroszin lääkesanakirja mainitsee venttiilitaudin riskin Mediator-ohjelmassa.

2008

• 7. huhtikuuta 2008 : Yksi Servier-ryhmän johtajista julistaa Brestin lääketurvakeskukselle lähettämässään sähköpostiviestissä, että välittäjä "eroaa radikaalisti fenfluramiinista" .

2009

• Helmikuu 2009 : Yksitoista tapauksissa venttiili tauti alle Sovittelija raportoidaan Afssaps jonka Brestin yliopistollisen sairaalan .
• 3. kesäkuuta 2009 : Irène Frachon , lääkäri on CHU de Brest menee Afssaps in Saint-Denis , jotta työryhmä nimeltä " riskinhallintasuunnitelmasta ja farmakokinetiikkaa epidemiologian " ja ilmaisee hänen huolensa yhteys sydänläppäsairaus ja saanti Sovittelija.
• 10. kesäkuuta 2009 : Kokouksen jälkeen 3. kesäkuuta 2009epidemiologi Catherine Hill lähettää Afssapsilla sähköpostin kaikille Afssapsin asiantuntijoille. Se herättää "erityisen selkeän signaalin" benfluoreksin ottamisen ja venttiilitaudin välillä . Hän pitää "erittäin viisaana odottaa toimimaan" ja toteaa, että "jos olisimme Yhdysvalloissa, oikeudenkäyntiriski olisi erittäin suuri". Hän muistuttaa, että lääke on vedetty Espanjan markkinoilta "samoista syistä" useiden vuosien ajan.
• 7. heinäkuuta 2009 : Irène Frachon menee kansalliseen lääketurvatoimikuntaan. Servier-laboratorioita pyydetään suorittamaan tapaustarkastustutkimus, joka voi viedä vuosia ja edellyttää tuhansien tapausten tutkimista.
• Heinäkuu 2009 : Irène Frachonin , CHU de Brest -tutkimuksen mukaan , "70% potilaista, jotka kärsivät mitraaliläpän selittämättömistä vaurioista, altistettiin Mediatorille, kun vastaava luku 6% potilailla, joilla oli tunnettu syy venttiilitaudille" .
• 4. syyskuuta 2009 : Uusi kokous Afssapsissa Brest CHU -tiimin kanssa . Sydänventtiilitaudin ja Mediator-hoidon välillä on erittäin vahva yhteys.
• 29. syyskuuta 2009 : Tällä Kansallinen Lääketurvatoiminta Komissio on Afssaps päättelee, että se ei ole mahdollista antaa potilaille päin riski.
• 7. lokakuuta 2009 : Huolimatta hälytykset, eli markkinointi lupa ( AMM ) on annettu kaksi yleisnimien välittäjänä Mylan ja Qualimed laboratorioissa .
• Lokakuu 2009 : Kansallisen sairausvakuutuskassan miljoonan diabeetikon kohorttia koskevasta tietokannastaan ​​tekemä tutkimus osoittaa, että venttiilileikkauksen riski kerrotaan lähes neljällä potilailla, jotka ovat alttiina sovittelijalle.
• 23. lokakuuta 2009 : Afssapsin kansallinen lääketurvatoimikunta toteaa "  signaalin sydänläpän poikkeavuuksista, joiden epäillään olevan lääketurvatoiminnan tietojen perusteella usean kuukauden ajan  ". Kokouksen lopussa komissio ei anna lausuntoa.
• 12. marraskuuta 2009 : Tällä markkinointi lupa ( AMM ) varten benfluoreksia (sovittelija ja sen geneeriset valmisteet) keskeytetään.
• 25. marraskuuta 2009 : Afssaps päättää keskeyttää sovittelijan sekä välittäjän kaksi geneeristä lääkettä, jotka olivat juuri saaneet myyntiluvan7. lokakuuta. Viraston mukaan vuoden 2008 loppuun mennessä ilmoitettiin vain yksi vahvistettu mediaattoriin liittyvä sydänventtiilitauti .
• 30. marraskuuta 2009 : Benfluorex (välittäjä ja sen geneeriset tuotteet) vedetään pois apteekeista.

2010

• Huhtikuu 2010 : Irène Frachon julkaisee tutkimuksensa venttiilitaudin ja benfluorexin käytön välisestä yhteydestä.
• 2. kesäkuuta 2010 : Servier-ryhmä julkaisee lehdistötiedotteen Doctor's Daily- ja Pharmacist's Daily -julkaisuissa : "Julkisessa lehdistössä julkaistujen lukemattomien epätarkkuuksien edessä ei ole toistaiseksi osoitettu suoraa syy-yhteyttä lääkkeen ottamisen ja venttiilin välillä. tauti ” .
• 7. kesäkuuta 2010 : Irène Frachon julkaisee kirjan Mediator 150  mg , kuinka monta kuolemaa? (éditions-dialogues.fr, 150 s.), joka kertoo tarinansa. Servier-laboratorio haastaa kustantajan. Alaotsikko ”Kuinka monta kuolemaa? " Sensuroitu [2] .
• 14. kesäkuuta 2010 : Euroopan virasto tekee lopullisen kieltopäätöksen tämän lausunnon kanssa: "Benfluorexin ja venttiilitaudin välinen yhteys on todettu" .
• 25. kesäkuuta 2010 : Tutkielma puolustama Flore Michelet, tohtori farmasian päässä Rennesin yliopisto I , jonka otsikkona on uusien välineiden käytöstä lääketurvatoimintaan: noin peruuttamisesta Sovittelija (benfluoreksia) , toteaa, että 300000 ihmistä on altistunut sovittelijan vuosittain. Tämän kirjoittajan mukaan "näyttää siltä, ​​että viime vuosina Ranskassa on ollut vuosittain 150–250 sairaalahoitoa, jotka liittyvät suoraan sovittelijan myrkyllisyyteen, mikä on johtanut noin 30 kuolemaan. Jos kerrotaan 30 vuoden kaupallistamisella, kuolonuhrien määrä voi olla 500–1000 ”
• 13. lokakuuta 2010 : Figaron artikkeli, jossa esitetään CNAM-tutkimuksen pääsuuntaukset tietolähteiden suojauksen alaisuudessa .
• 14. lokakuuta 2010 : Julkaisu CNAM-tutkimuksen Pharmacoepidemiology and Drug Safety -lehdessä osoittaa, että välittäjä kertoi 3: lla venttiilitaudin ja 4: llä venttiilileikkauksen riskin.
• 16. marraskuuta 2010 : Mukaan kokoukseen kansallisten lääkevalvontajärjestelmien komissio , analyysi CNAM-TS tietojen tekemät epidemiologi Catherine Hill (joka johtaa syövän epidemiologian osastolla Institut Gustave-Roussy in Villejuif ) vahvistaa ensimmäinen työ paljasti Le Figaro vuonnalokakuu 2010. Näiden tutkimusten mukaan benfluorex (välittäjä) olisi vastuussa 500-1000 kuolemasta Ranskassa. Servier-laboratorio puolestaan ​​katsoo, että nämä luvut ovat "ekstrapolointiin perustuvia hypoteeseja" .
• 16. marraskuuta 2010 : Afssaps arvioi sovittelijalle osoitettujen kuolemien määrän 500: ksi. 3500 ihmistä joutui sairaalaan. 80% komplikaatioista ilmenee kahden vuoden kuluessa hoidon lopettamisesta. Siinä ilmoitetaan joukko toimenpiteitä, erityisesti tiedotuskampanja kaikkien potilaiden löytämiseksi, jotka ovat saattaneet käyttää tätä tuotetta. Hän suosittelee, että ihmiset, jotka ovat ottaneet Mediatoria yli kolme kuukautta, ottavat yhteyttä lääkäriinsä.
• 21. marraskuuta 2010 : Jacques Servierin mukaan välittäjäliiketoiminta on "valhe" .
• 3. joulukuuta 2010 : Lääkäri, Servier-Biopharman toimitusjohtaja Denys Schutz kirjoittaa ranskalaisille lääkäreille osoitetussa kirjeessä: ”Välittäjän ja isomeridin aktiiviset periaatteet ovat erilaiset sekä kemiallisten rakenteiden ja biologisten vaikutusten (…) että aineenvaihdunnan suhteen. . "
• Joulukuu 2010 : Martine Aubry, Bernard Kouchner ja Martin Hirsch väittävät, ettei heitä ole koskaan hälytetty. Xavier Bertrand väittää oppineensa välittäjän vaarallisuudesta vuonnamarraskuu 2010.

2011

• IGAS: n tuomittavan välittäjän raportin jälkeen Xavier Bertrand käynnistää ranskalaisen lääketurvajärjestelmän uudistuksen .
• 15. tammikuuta 2011 : Professori Acar toteaa päätelmissään benfluorexin aiheuttamasta kuolleisuudesta käydyistä avoimista keskusteluista: "Mielenkiintoinen mutta alustava työ, jonka vaikeuksia ei pidä unohtaa. Se tarjoaa hyödyllistä tietoa, mutta sisältää puutteita ja virheitä johtuen käytetystä menetelmästä ja kuolleiden potilaiden kohortin huonosta analyysistä. Nämä tutkimukset eivät salli luotettavaa arviota benfluorexiin liittyvän vakavan venttiilitaudin esiintyvyydestä. Siksi näiden perusteiden ekstrapolointi kaikille benfluorexille altistuneille potilaille näyttää meille mielivaltaiselta. Olisi toivottavaa, että muut tutkimukset suoritetaan eri menetelmillä ja etsitään perusteellisesti perusteita, joiden mukaan sydänkomplikaatio voidaan katsoa kuuluvan tällaiseen tai sellaiseen etiologiaan. "
• Huhtikuussa julkaistu artikkeli, jossa arvioidaan vähintään 500 benfluorexista johtuvaa kuolleisuutta (välittäjä). Artikkeli tiivistää tiedot, jotka osoittavat lääkkeen sydäntoksisuuden, ja selittää estimaatissa käytetyn menetelmän.
• kesäkuu 2011 : Tietojen julkaiseminen Report N °  675 M minut Marie-Thérèse Hermange , tehty nimissä Joint Information Mission "Sovittelija: arviointi ja lääkevalvonta". Opimmesyyskuu 2011että tätä raporttia oli muutettu Servierin eduksi sen jälkeen , kun lääketieteen asiantuntija Claude Griscelli oli puuttunut asiaan lähellä Servier-ryhmän operatiivista johtajaa Jean-Philippe Setaa. Tämä on M minua Hermangea joka kutsui herra Griscelli lukea raportin tiloissa senaatin: senaattori ja asiantuntija sulje Servierin siis syytteeseen. Siitä lähtien Jean-Philippe Seta jätti Servier-yhtiön ja M me Hermange nimitettiin lääketieteellisen akatemian eettiseen komiteaan.
• elokuu 2011 : Kaksi entistä tutkijaa Servier Laboratoriesista, Jean Charpentier ja Jacques Duhault, kertovat tuomareille, että välittäjän anorektiset ominaisuudet ( amfetamiiniluonteensa vuoksi ) on piilotettu, jotta siitä tulisi diabeteslääke , jotta voidaan helpottaa sen luvan saamista . markkinoille saattamista ( AMM ).

2012

Vuonna 2012 Servier-laboratorioiden rahoittaman tutkimuksen tulokset ilmestyivät diabeetikkopopulaation joukossa, jotka kaikki olivat jo saaneet diabeteslääkkeitä ja joita hoidettiin lisäksi arvonnan jälkeen vuoden ajan joko benfluorexilla tai pioglitatsonilla . Potilailla oli oltava ensimmäinen sydämen ultraääni ja sitten vuoden hoidon jälkeen. Tutkimus osoittaa, että yhden vuoden hoidon jälkeen venttiilitaudin kehittymisen tai pahenemisen riski on paljon suurempi benfluorex-ryhmässä verrattuna toiseen ryhmään (82/304 potilasta vs. 33/300). Useiden venttiilien vaurioitumisriski on myös lisääntynyt huomattavasti (16/304 vs. 1/300).

2014

• 23. tammikuuta 2014 : ONIAMille jätettiin 8350 hakemusta . Heistä 293 sai myönteisen korvausilmoituksen. ONIAM: n johtajan Erik Rancen mukaan "tämä alhainen positiivisten mielipiteiden määrä johtuu siitä, että monet vastaanotetut tiedostot eivät koskeneet kahta patologiaa, joista Laboratoires Servierin vastuu tunnustetaan: venttiilitauti ja keuhkovaltimoverenpainetauti (HTAP). . " Kollegio arvioi " toiminnallisen vahingon prosenttiosuuden " ja lähettää tiedoston Servierille. Sen jälkeen laboratorio tekee määrällisen ehdotuksen uhrille. Jos ehdotusta ei pidetä riittävänä, uhri voi takavarikoida ONIAM: n, joka, jos se pitää sitä tarpeellisena, korvaa hänet suoraan ja sitten kääntyy laboratorion puoleen korvausta vastaan. 12 uhria, jotka pitivät Servierin tarjousta riittämättömänä, kääntyivät ONIAMin puoleen. "Emme seuranneet", sanoo Erik Rance, "koska meistä tuntui, että Servierin tarjous oli sopiva. "

ONIAM osoittaa, että myönteisten lausuntojen vähäisestä määrästä on kritisoitu, että sovittelijan vastuu edellä mainittujen patologioiden esiintymisestä oli vahvistettava "suoran ja tietyn yhteyden perusteella". Tapausten, joissa vastuuvelvollisuus tunnustetaan, pitäisi kuitenkin lisääntyä Cour de cassationin antaman tuomion jälkeen10. heinäkuuta 2013 jonka mukaan tämä vastuuvelvollisuus voidaan vahvistaa "vakavien, täsmällisten ja yhtäpitävien olettamusten perusteella".

2016

ONIAMille on lähetetty yli 6000 tiedostoa. Potilaiden on kuitenkin vielä kumottava petosolettama. Irène Frachonin mukaan ”Asiantuntijat olettavat, että jokainen korvausta vaativa uhri on petos. "

9. marraskuuta 2016, valtioneuvosto vahvistaa Pariisin hallinnollisen hovioikeuden analyysin , "jonka mukaan valtio syylliseksi vasta vuodesta 1999, jollei se ole toteuttanut välittäjän myyntiluvan keskeyttämistä tai peruuttamista koskevia toimenpiteitä" .

2021

Sovittelija tapaus päättyyMaaliskuu 2021 Servierin ja lääkeviraston tuomitsevalla oikeudenkäynnillä sakkojen, ehdollisten vankeusrangaistusten ja uhrien korvausten maksamiseen.

Esitys - annostus

• Päällystetty tabletti (valkoinen): 30 laatikko.
• Sävellys:
  • benfluoreksihydrokloridi, 150 mg / tabletti;
  • apuaineet.
• Annostus: 3 tablettia päivässä.

Kliiniset tiedot

Terapeuttiset käyttöaiheet

Ennen sen peruuttamista 30. marraskuuta 2009, benfluorex on tarkoitettu tyypin 2 diabeteksen tai insuliinista riippumattoman diabeteksen hoitoon. Sitä määrätään myös ihmisille, jotka haluavat laihtua.

Vasta-aiheet

• Yliherkkyys benfluoreksihydrokloridille tai jollekin aineosalle.
• Todistettu krooninen haimatulehdus.

Farmakologiset ominaisuudet

IGAS: n mukaan laboratorio petti terveysviranomaiset. Benfluorexilla ei ole erityistä farmakologista aktiivisuutta; se on aktiivisen (ja myrkyllisen) molekyylin, norfenfluramiinin , esiaste , lähellä amfetamiinia. IGAS-raportin mukaan "tämä" myöntäminen ", että benfluorex on vain edeltäjä, toisin sanoen molekyyli, jolla ei itsessään ole farmakologista aktiivisuutta, Servier-laboratoriot pyrkivät tunnistamisen jälkeen saamaan ihmiset unohtamaan sen poistamalla lause, joka tuo esiin Afssapsille vuonna 1999 välitetyn asiakirjan tämän ominaisuuden ” (lihavoitu tekstissä).

Farmakodynaamiset ominaisuudet

Benfluorex (välittäjä) ja isomeridi toimivat molemmat samanlaisen metaboliitin, norfenfluramiinin, kautta; niillä on siksi hyvin samanlaiset farmakologiset ominaisuudet. Molemmat tuotteet ovat osoittaneet kaksoissokkoutetun hypoglykeemisen tehon lumelääkkeeseen nähden, mutta tämä teho on pienempi kuin tavallisten diabeteslääkkeiden, kuten metformiinin, teho .

• Virallisissa asiakirjoissa korostetut ominaisuudet:
  • lipidien alentaminen;
  • kolesterolia alentava;
  • hypoglykeeminen.
• Omaisuus puuttuu virallisista asiakirjoista:
  • anorektinen, samoin kuin isomeridi.

Servierin lääketieteelliset edustajat esittivät lääkäreille tämän anorektisen toiminnan tai ruokahalua vähentävän (epävirallinen, koska lääkeviraston vahvistama käyttöaihe on: "tietyt diabeteksen muodot"), mikä selittää myynnin maantieteellisen jakauman. : CNAM: n tietojen mukaan sovittelija saavutti kulutusennätykset Välimeren rannikolla.

Metaboliitti myrkyllistä sydänläpät valmistettu näillä kahdella lääkkeellä on norfenfluramiini . Norfenfluramiinia ei ole läsnä isomeridi- tai välittäjä-tableteissa: sitä tuotetaan näiden lääkkeiden - tai aineenvaihdunnan - modifikaatiolla kehossa. Suurelta osin benfluorex (välittäjä) on norfenfluramiinin aihiolääke .
Norfenfluramiinialtistuksen taso on samanlainen riippumatta siitä, otetaanko välittäjä tai isomeridi, mutta vaihtelee henkilöittäin. Tähän vaihteluun liittyviä tekijöitä ei tunneta.

Farmakokineettiset ominaisuudet ja aineenvaihdunta

Benfluorex metaboloituu kokonaan. Se kiertää veriplasmassa vain havaitsemattomilla tasoilla, koska "se muuttuu välittömästi metaboliitiksi S422, sitten metaboliitiksi S1475 ja norfenfluramiiniksi (S585)" , joka on voimakas ruokahalua vähentävä aine . Benfluorex on aihiolääke , bentsoehappoesteri, joka hydrolysoituu nopeasti ja antaa alkoholin S422, joka hapettuessaan antaa hapon S1475; Näillä kahdella johdannaisella on hyvin lyhyt elinikä ja ne antavat nopeasti tilaa norfenfluramiinille (S585).

Kielto

Ranskassa vuonna 1976 markkinoille saatettu sovittelija vedetään Belgian markkinoilta vuonna 1978, Sveitsin markkinoilta vuonna 1997 ja Espanjan markkinoilta vuonna 2003. Välittäjä pakeni vuoden 1997 kiellosta. Kun se lopetettiin Ranskassa vuoden lopussa marraskuu 2009, noin 200 000 potilasta hoidettiin edelleen benfluorexilla.

Hallinnolliset ja oikeudelliset menettelyt

Lukuisat oikeudenkäynnit aloitetaan ihmisiltä, ​​jotka pitävät itseään tuotteen uhreina ja joilla ei ole riittävästi tietoa keuhkovaltimoverenpainetaudin ja sydänventtiilitaudin riskeistä.

Jacques Servier

Kirjassa nimeltä Le Médicament: keksijä ou Morte , julkaisija La Table Ronde vuonna 1982 , Jacques Servierin esitteli näkökulmasta on lääketeollisuuden pyytäen enemmän vapautta lääketeollisuuden ja pahoittelee muutoksia. Tarkastukset, jotka ovat liian kalliita, "tukahduttaminen" luovuuden vuoksi ja taipumus "raskaampaan hallintaan" . Hänen mielestään "kaikkein katastrofaalisinta on julkisten viranomaisten aloitteiden moninaisuus. Niin monet elimet keräävät säännöksiä, että onnistuvat luomaan elämän kanssa yhteensopimattoman hallinnollisen häirinnän ilmapiirin " ja katsoivat, että " lääketeollisuuden johtajien terve järki on värjätty todellisella pakkomielteellä onnettomuuksien välttämiseksi. Huumeet eivät koskaan poistu [laboratorioista], ennen kuin eläimet ovat ottaneet näytteitä niistä. "

Vuonna 1990 The Servierin laboratoriot hallitsi markkinoita ruokahalua hillitsevät lääkkeet, jotka lisäävät kylläisyyden tunnetta, erityisesti sokereiksi, ja ilman jännittävä ja riippuvuutta aiheuttavien vanhojen tuotteiden, kaksi tuotetta: Isomeride sitten Sovittelija. Isomeridi, jonka epäillään edistävän keuhkovaltimon hypertensiota (PAH), poistettiin markkinoilta vuonna 1997. Samanaikaisesti Servierin tieteellinen johtaja oli Ranskan lääketurvatoiminnan seuran rahastonhoitaja .

Jälleen vuoden 2011 alussa Pierre Schiavi, Servierin ”farmakologian ja geriatrian” tieteellisen osaston johtaja, oli myös Ranskan farmakologian ja terapian yhdistyksen rahastonhoitaja.

Jacques Servier , puheenjohtaja ja perustaja laboratorion nimeään kantavan, tehtiin suurristi n Legion of Honor presidentti Sarkozy , The31. joulukuuta 2008. Viimeksi mainittu oli aiemmin yksi Servier-ryhmän lakimiehistä.

Välittäjän aiheuttamien kuolemien osalta Jacques Servier ilmoitti vuoden 2011 alussa:

”Viisi senttiä on erittäin mukava markkinointinumero, mutta se on vain kolme kuolemaa. "

Jacques Servier, jonka oli määrä ilmestyä pahentavasta petoksesta vuonna 2015 lykätyssä rikosoikeudenkäynnissä, kuoli 16. huhtikuuta 2014. Siksi häntä vastaan ​​tehty julkinen kanne on lakannut, mutta hänen kuolemansa ei lopeta ryhmää vastaan ​​aloitettua menettelyä.

Huomautuksia ja viitteitä

1. laskettu molekyylimassa välillä "  Atomic painot Elements 2007  " on www.chem.qmul.ac.uk .
2. "Amfetamiinien ja niihin liittyvien yhdisteiden kansainvälinen symposium, Proceedings, Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Milano, 1969", Costa, E. ja S. Garattini, toim., New York, Raven Press, 1970Vol. -, s. 21, 1970
3. "Amfetamiinien ja niihin liittyvien yhdisteiden kansainvälinen symposium, Proceedings, Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Milano, 1969", Costa, E. ja S. Garattini, toim., New York, Raven Press, 1970Vol. -, s. 21, 1970.
4. (in) "  benfluoreksia  " on ChemIDplus , pääsee 16/11/2010
5. IGAS: n työ-, työ- ja terveysministerin ja terveysministerin tilaama raportti ja liitteet sovittelijasta ottamaan huomioon tapahtumien ja valintojen peräkkäisyys. tähän lääkkeeseen päätöksentekomekanismien ymmärtämiseksi.
6. Se oli myös läsnä yleinen Benfluoreksi 150 mg Mylan laboratorioiden ja Benfluoreksi 150 mg alkaen Qualimed.
7. "Välittäjä: Tämä myrkky antoi Servierille mahdollisuuden ansaita miljardi euroa" , Le Point , 22. syyskuuta 2019.
8. fenfluramine artikkeli antaa viitteitä siitä kronologia peruuttamisesta fenfluramiinien useissa maissa loppupuolella 1997.
9. Frank Browning ja John Gerassi, Yhdysvaltojen rikoshistoria , Uusi maailma,2015, s.  8.
10. "Mediator: Servier Liability validated" , Le Figaro , 22. syyskuuta 2017]
11. "Välittäjä: Laboratoires Servierin vastuu sinetöity" , Dalloz actualité,1. st joulukuu 2017.
12. "Sovittelija olisi vastuussa 500-1000 kuolemasta Ranskassa" , Le Monde , 13. lokakuuta 2010.
13. Nathalie Courret, ”  Välittäjä AMM: stä: mikä on lääkäreiden vastuu?  » , Santemagazine.fr-sivustossa , Santé Magazine ,11. heinäkuuta 2013.
14. "Servier Laboratories, anatomy of an system" , vapautus , 20. syyskuuta 2019.
15. Lefigaro.fr , "  Mediator, le scandale sanitaire  " , osoitteessa lefigaro.fr (käytetty 20. lokakuuta 2016 ) .
16. "  Sovittelijan ja Jacques Servierin skandaali  ", LExpress.fr ,20. lokakuuta 2016( lue verkossa , tutustunut 20. lokakuuta 2016 ).
17. "  Sovittelijaskandaali: Servierin siviilioikeudellinen vastuu yritetään uudelleen valituksella  ", Le Monde.fr ,3. maaliskuuta 2016( ISSN  1950-6244 , luettu verkossa , kuultu 20. lokakuuta 2016 ).
18. Ings & Gordonin tutkimus, 1990, mainittu s. Servier-tutkimusraportin  6 kohta Benfluorexin metaboliittien farmakokinetiikka… 1993.
19. "Välittäjä: Bertrand suosittelee, että kaikki potilaat ottavat yhteyttä" Agence France-Presse lähettäjään .
20. Katso osoitteesta lefigaro.fr .
21. Katso Le Monde.fr -sivustolta 9. helmikuuta 2012.
22. "Arvio venttiilien vajaatoiminnasta johtuvista kuolemista, jotka johtuvat benfluorexin käytöstä Ranskassa".
23. Mediator®-tiedot potilaille.
24. "Sovittelija: 8350 asiakirjaa toimitettu ONIAMille, 293 myönteistä lausuntoa korvauksista" Le Quotidien du Médecin , 23. tammikuuta 2014.
25. US 3 607 909
26. Ranskalainen patentti FR 6564M
27. Miksi sovittelijan suhde räjähti niin kauan?, Le Monde, 23. marraskuuta 2010
28. WHO Chronicle Volume 25, n o  03 maaliskuu 1971
29. WHO, Yhteisten varsien käyttö kansainvälisten ei-alkuperäisnimien (INN) valinnassa farmaseuttisille aineille , Geneve, 2002, s.  89-90
30. Kansainväliset patentoimattomat nimet, WHO
31. JM Kay, Paul Smith, Donald Heath, “  Aminorex and the Pulmonary Circulation  ”, Thorax , voi.  26, n °  3,5. tammikuuta 1971, s.  262-270 ( ISSN  1468-3296 , PMID  5089490 , DOI  10.1136 / thx.26.3.262 , luettu verkossa , käytetty 6. kesäkuuta 2012 )
32. Välittäjä: amfetamiinin "piilotettu" lapsi, Science et Avenir, 18. tammikuuta 2011
33. Philippe Lechat (2010), "Benfluorexin farmakologiset ominaisuudet" .
34. "Servier-laboratorio osallistui toiseen lääkkeeseen, Protelos" Le Monde , 7. syyskuuta 2011.
35. Marianne-verkkosivuston artikkeli "Sovittelija: kritisoitu vuonna 1976, heti kun se saatettiin markkinoille" .
36. Katso osoitteessa tempsreel.nouvelobs.com .
37. "Belgialaiset kieltäytyivät markkinoimasta sovittelijaa jo vuonna 1977" Le Figaro , 31. tammikuuta 2011.
38. JG Douglas et ai., Keuhkoverenpainetauti ja fenfluramiini , British Medical Journal, lokakuu 1981
39. Katso osoitteessa ncbi.nlm.nih.gov .
40. Katso osoitteesta sciencedirect.com .
41. Katso osoitteesta sciencedirect.com .
42. BH Gordon (1993) Benfluorexin metaboliittien farmakokinetiikka kroonisessa annostelussa [... ihmis vapaaehtoisilla Servier-raportti nro 93-5792-001]
43. [1] F. Brenot et ai., Primaarinen pulmonaalihypertensio ja fenfluramiinin käyttö , British Heart Journal, joulukuu 1993
44. Sovittelija: Kuinka monta kuolemaa? , Le Monde , 24. elokuuta 2010
45. Välittäjä: skitsofrenia lefigaro.fr-lääkevirastolta 25.01.2011
46. L.Abenhaïm et ai., Ruokahalua vähentävät lääkkeet ja primaarisen pulmonaalihypertensioriski , New England Journal of Medicine, 29. elokuuta 1996
47. Sovittelija kiellettiin Sveitsissä vuonna 1997, Le Monde, 21. tammikuuta 2011
48. Sovittelija: järjestysneuvosto määräsi ylireagoinnit , Le Monde , 18. joulukuuta 2010
49. Sovittelija: Lääkevirasto huolissaan vuodesta 1998 , Le Figaro , 1. tammikuuta 2010
50. Sovittelija: sairausvakuutus varoitti vuonna 1998 , Le Figaro , 17. joulukuuta 2010
51. "Lääkeviraston entisen pääjohtajan tiedot", Le Figaro , 11. tammikuuta 2011
52. Välittäjä, vaarallista ruokahalua vähentävä ja pitkään siedetty , vapautus , 16. marraskuuta 2010
53. Asiantuntijat olivat varoittaneet Välittäjän vaaroista vuonna 1999 , Le Figaro , 22. joulukuuta 2010
54. [PDF] “  Valvulaaristen serotoniini-5-HT2B-reseptorien mahdollinen rooli fenfluramiiniin liittyvässä kardiopatiassa  ”.
55. (en) Rothman et ai. "Todisteet 5-HT2B-reseptorien mahdollisesta osallistumisesta fenfluramiiniin ja muihin serotonergisiin lääkkeisiin liittyvään sydämen valvulopatiaan". Levikki , joulukuu 2000
56. (en) Rafel Ribera J, R Casañas Muñoz, Anguera Ferrando N, N Batalla Sahún Castro Cels A, Pujadas Capmany R "  benfluorexiin liittyvä valvulaarinen sydänsairaus  " , Rev Esp Cardiol , voi.  56, n °  2Helmikuu 2003, s.  215–216 ( PMID  12605770 , lue verkossa )
57. Vuonna 2003 Espanja veti sovittelijan markkinoilta, Le Figaro, 23. marraskuuta 2010
58. Välimieheen lopussa ruokahalua vähentävää, Liberation , 1. krs kesäkuu 2010
59. CNPV, 29. marraskuuta 2005, afssaps.fr
60. "  Se vaatii reseptin suurelle yleisölle!  » , Osoitteessa arretsurimages.net ,21. tammikuuta 2011(käytetty 23. tammikuuta 2011 )
61. "Espanjassa benfluorexin kaltaisten vakavien sydänsairauksien, kuten fenfluramiinin ja deksfenfluramiinin, esiintyminen johti benfluorexia sisältävien lääkealan erikoisuuksien vetämiseen markkinoilta maaliskuussa 2003. Prescrire- lehti katsoo, että Ranskan viranomaiset olisivat hyvin neuvomaan seuraamaan Espanjan esimerkkiä. "Tarkastelu Prescribe , 1 kpl syyskuu 2005
62. Ketjutettu ankka , 12. tammikuuta 2011
63. lokakuu 2009: Kun Afssaps hyväksyi välittäjän geneeriset valmisteet…, Le Figaro, 20. joulukuuta 2010
64. AFSSAPS-päätös
65. Irène Frachon et ai., Benfluorex and Unexplained Valvular Heart Disease: A Case-Control Study , PLOS One , huhtikuu 2010. DOI : 10.1371 / journal.pone.0010128
66. Mediator- kirja , kuinka monta kuollutta? haastettiin. Päätös 7. kesäkuuta sähkeen , 1 kpl kesäkuu 2010
67. Kuinka muodostettiin arvio 500 kuolemasta, joka johtui sovittelijan ottamisesta, Le Monde , 30. marraskuuta 2010
68. Alain Weill, Michel Païta, Philippe Tuppin, Jean-Paul Fagot, Anke Neumann, Dominique Simon, Philippe Ricordeau, Jean-Louis Montastruc ja Hubert Allemand, Benfluorex and valveular heart disease: kohorttitutkimus miljoonasta diabetesta sairastavasta ihmisestä. , Farmakoepidemiologia ja lääketurvallisuus (2010)
69. Sovittelija: toinen tutkimus vahvistaa riskin, Le Figaro , 15. lokakuuta 2010
70. Sovittelija olisi vastuussa 500-1000 kuolemasta Ranskassa, Le Figaro , 13. lokakuuta 2010
71. Välittäjä olisi tappanut 500 ihmistä 30 vuodessa Afssapsin mukaan Le Monde, 16. marraskuuta 2010
72. Mediator®-tapaus, "valmistus" Servierin mukaan, Le Figaro , 21. marraskuuta 20100
73. Katso sivustolta lejdd.fr .
74. Katso osoitteesta lexpress.fr .
75. Katso osoitteesta lefigaro.fr .
76. "Lääkkeet: kiireellisiin toimenpiteisiin luottamuksen palauttamiseksi" ( Impact Médecine n o  347 s.  4-5 - 20/1/2011) ilmoituksen 1856.
77. "Lääketurvatoiminta annetaan kasvojenkohotuksen: menneisyydestä, puhtaalta pöydältä" Le Quotidien du Médecin , n o  8885, s.  4 , 14. tammikuuta 2011.
78. Acar J., "Benfluorex, venttiilitauti ja kuolema: toinen ilme" .
79. Hill C. “Benfluorexiin liittyvä kuolleisuus (välittäjä)” La Presse Médicale , 2011, voi. 40, s.  462-469 . DOI : 10.1016 / j.lpm.2011.03.001 , artikkeli .
80. Senaatti: Tiedotusraportti n: o  675 - 28. kesäkuuta 2011
81. Sovittelija: kuinka Servier korjasi senaatin raportin lefigaro.fr
82. Jacques Servier syrjäyttää toisensa - lemonde.fr
83. Sovittelija: Akatemia ylläpitää syytteet senaattori - lefigaro 27 helmikuu 2017
84. (en) Derumeaux G, Ernande L, Sérusclat A, E Servan, Bruckert E. et ai. "Echokardiografiset todisteet Benfluorexin valvulaariseen toksisuuteen: kaksoissokkoutettu satunnaistettu tutkimus tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla" PLOS One , 2012, voi. 7 (6): e38273. DOI : 10.1371 / journal.pone.0038273
85. Julkaisu 20. toukokuuta 2016
86. "  Valtion vastuu sovittelija-asiassa  " , osoitteessa conseil-etat.fr ,9. marraskuuta 2016.
87. VIDAL 1997, Pariisi.
88. tai sen S-enantiomeeri isomeridille
89. MEDIATOR-BIAM
90. ISOMERIDI-BIAM
91. Välittäjä: outo Välimeren vaikutus (mediaosa)
92. "  MEDIATOR: Tunnustettu vaaralliseksi vuonna 1995 IGAS-raportin mukaan  ", Santén loki ,18. tammikuuta 2011( lue verkossa )
93. "  Benfluorexin farmakologiset ominaisuudet - Dr. Philippe Lechat, Afssaps  " [PDF] , ANSM: ssä (käytetty 25. toukokuuta 2018 )
94. Pick: ylimääräisen oikeudenkäynnin alkaminen 22. syyskuuta 2019
95. Diabetes: 3 lääkettä peruutettu, Le Figaro, 26. marraskuuta 2009
96. "Sovittelija a Guiné lääkäri exhumes vanha kirja Jacques Servier" päälle lavoixdunord.fr , maanantai 18 huhtikuu 2011.
97. Senaatti - Yhteinen tiedotustehtävä sovittelijasta.
98. "sovittelija, loppuun ruokahalua vähentävää" , Libération , 1. krs Kesäkuu 2010 mennessä.
99. "Välittäjä: Bertrand" hämmästynyt "Servierin sanoilla" , Le Parisien , 6. tammikuuta 2011.
100. "Samannimisten laboratorioiden perustaja Jacques Servier on kuollut" , lefigaro.fr , 16. huhtikuuta 2014]

Katso myös

Bibliografia

• C.Lalo, P.Solal, Lääketieteen musta kirja , Plon,10. marraskuuta 2011( ISBN  9782259215855 )  ; esitys plon.fr-sivustolla
• "Uusien työkalujen käyttö lääketurvatoiminnassa: Mediator® (benfluorex) -sovelluksen peruuttamisesta" , opinnäytetyö farmasian tohtorin Flore Micheletin valtion tutkintotodistukselle, Pr G.25. kesäkuuta 2010

Elokuva

• Emmanuelle Bercotin tyttö Brestistä (2016) Jäljittää pulmonologi Irène Frachonin taistelun tietoisuuden lisäämiseksi välittäjän käyttöön liittyvistä riskeistä; katso ”  La Fille de Brest (2017) cinoche.com -sivustolla  ” (käytetty 2. huhtikuuta 2017 ) .

Aiheeseen liittyvät artikkelit

• Fentermiini
• Fenfluramiini
• Deksfenfluramiini
• Norfenfluramiini
• Skumin-oireyhtymä

Ulkoiset linkit

• ANSM: Tietoja potilaille - kysymyksiä / vastauksia
• [PDF] “Varoituskirje kolmelta sosiaaliturvalaitoksen neuvonantajalta vuonna 1998” osoitteessa lefigaro.fr
• Ranskan kemian yritys: Isoméride ja välittäjä