Kloramfenikoli

Henkilöllisyystodistus
Kloramfenikoli


IUPAC-nimi	2,2-dikloori-N- [1,3-dihydroksi-1- (4-nitrofenyyli) propan-2-yyli] asetamidi
N o CAS	56-75-7
N o ECHA	100 000 262
N O EY	200-287-4
ATC-koodi	D06 AX02 D10 AF03 G01 AA05 J01 BA01 S01 AA01 S02 AA01 S03 AA08
Huumeiden pankki	DB00446
PubChem	5959
Hymyilee	C1 = CC (= CC = C1C (C (CO) NC (= O) C (Cl) Cl) O) [N +] (= O) [O-] PubChem , 3D-näkymä
InChI	InChI: 3D-näkymä InChI = 1 / C11H12Cl2N2O5 / c12-10 (13) 11 (18) 14-8 (5-16) 9 (17) 6-1-3-7 (4-2-6) 15 (19) 20 / h1-4,8-10,16-17H, 5H2, (H, 14,18) / t8-, 9- / m1 / s1 / f / h14H
Ulkomuoto	valkoinen jauhe
Kemialliset ominaisuudet
Kaava	C 11 H 12 : lla 2 N 2 O 5 [Isomeerit]
Moolimassa	323,129 ± 0,016 g / mol C 40,89%, H 3,74%, Cl 21,94%, N 8,67%, O 24,76%,
Fyysiset ominaisuudet
T ° fuusio	150,5 ° C
Liukoisuus	2,5 g · L -1 vettä 25 ° C: ssa . 5 - 20 mg · ml -1 absoluuttista etanolia . 150,8 mg · ml -1 propyleeniglykoli . Maa. on metanoli , etanoli , butanoli , asetoni ja etyyliasetaatti . Pieni maa. in eetterissä . Insol. on bentseeni , petrolieetterissä .
Varotoimenpiteet
WHMIS
D2A, D2A : Erittäin myrkyllinen aine, joka aiheuttaa muita myrkyllisiä vaikutuksia. Ilmoitus 0,1% luokituskriteerien mukaisesti
Direktiivi 67/548 / ETY
T Symbolit : T : Myrkylliset R-lausekkeet : R45 : Voi aiheuttaa syöpää. S-lausekkeet : S45 : Onnettomuuden sattuessa tai jos ilmenee pahoinvointia, hakeuduttava heti lääkärin hoitoon (näytettävä etikettiä mahdollisuuksien mukaan). S53 : Vältä altistumista - hanki erityisohjeet ennen käyttöä. R-lausekkeet : 45, S-lausekkeet : 45, 53,
IARC- luokitus
Ryhmä 2A: Luultavasti karsinogeeninen ihmisille
Ekotoksikologia
DL 50	1500 mg · kg -1 hiiri suun kautta 110 mg · kg -1 hiiri laskimoon 400 mg · kg -1 hiiren sc 1100 mg · kg -1 hiiren ip
Farmakokineettiset tiedot
Aineenvaihdunta	maksan
Puoliintumisaika eliminoida.	2 t 30
Erittyminen	munuaiset (5-15%), uloste 4%
Terapeuttiset näkökohdat
Terapeuttinen luokka	Bakteriostaattinen
Antoreitti	suun kautta, lihakseen ja laskimoon

SI- ja STP- yksiköt, ellei toisin mainita.

Kloramfenikoli on antibiootti bakteriostaattinen perheen fenikolit . Tätä antibioottia voidaan käyttää aivokalvontulehduksen , ruton , koleran , lavantaudin hoitoon vain silloin, kun turvallisempia antibiootteja ei voida käyttää. Hoidon aikana on suositeltavaa tarkistaa veren koostumus joka toinen päivä.

Klooramfenikoli eristettiin vuonna 1947 Streptomyces venezuelae (en) -tableteista . Tämä antibiootti on osa Maailman terveysjärjestön keskeisten lääkkeiden luetteloa . Se toimii estämällä peptidisynteesiä sitoutumalla bakteerien ribosomiin. Molekyyli on saatavana suonensisäisesti, suun kautta ja silmävoiteena. Sillä on kuitenkin merkittävää myrkyllisyyttä, joka voi tietyissä tapauksissa johtaa luuytimen aplasiaan, ja sitä tuskin käytetään enempää kuin paikallisesti ihmislääketieteessä potentiaalisen myrkyllisyytensä vuoksi.

Lääketieteellinen käyttö

Kloramfenikoli on fenikoliperheen antibiootti, se on ainoa antibiootti, jolla on nitroryhmä. Sitä määrättiin ensin lavantaudin hoitoon, mutta monilääkeresistenttien Salmonella typhi -kantojen ilmaantuminen on rajoittanut sen käyttöä. Sitä käytetään tämän taudin hoidossa vain, jos kanta on herkkä. Klooramfenikolia käytetään toisen linjan aineena koleran hoidossa, kun Vibrio cholerae -kanta on vastustuskykyinen tetrasykliinille.

Kloramfenikoli on molekyyli, joka ylittää veri-aivoesteen tehokkaammin kuin kefalosporiinit . Se on ensisijainen hoito stafylokokkien tai sekoitettujen tai tuntemattomien organismien aiheuttamaan aivojen paiseeseen . Tämä antibiootti on aktiivinen bakteerien aivokalvontulehduksesta vastuussa olevia kolmea pääkantaa vastaan: Neisseria meningitidis , Streptococcus pneumoniae ja Haemophilus influenzae . Siksi länsimaissa kloramfenikoli on edelleen valittu lääke aivokalvontulehduksen hoidossa potilaille, joilla on vaikea allergia penisilliinille tai kefalosporiineille. On suositeltavaa, että yleislääkäreillä on laskimonsisäinen kloramfenikoli pussissa.

Kloramfenikolia käytetään Yhdysvalloissa kuumetta ja petekiaalista ihottumaa sairastavien lasten ensimmäiseen empiiriseen hoitoon, kun differentiaalidiagnoosi sisältää sekä Neisseria meningitidiksen että Rocky Mountain -kuumeesta johtuvan sepsiksen , kunnes testitulokset ovat voimassa. Antibiootti on tehokas myös Enterococcus faeciumia vastaan , joten sitä voidaan käyttää vankomysiiniresistenttien enterokokkien hoidossa.

Herkkyys bakteerikannoille

Mikro-organismi	MIC50 (μg / ml)	MIC90 (μg / ml)	alue (μg / ml)

Neisseria gonorrhoeae , Neisseria meningitidis , Haemophilus influenzae , salmonella (erityisesti Salmonella enterica -serotyyppi Typhi), shigella, mutta jälkimmäiset ovat paljon vähemmän herkkiä fenikoleille kuin kefalosporiineille (C3G) tai fluorokinoloneille . Aktiivinen anaerobeilla ja solunsisäisillä bakteereilla, mukaan lukien riketsioosit.

Tällä hetkellä jotkut Enterococcus faecium ja jotkut Pseudomonas aeruginosa -kannat ovat resistenttejä kloramfenikolille. Of Veillonella spp. ja Staphylococcus capitis -kannat ovat myös kehittäneet resistenssiä kloramfenikolille vaihtelevassa määrin.

Tekniset tiedot

Yhteensopimaton seuraavien aineiden kanssa: vahvat hapettimet, vahvat hapot, happokloridit, happoanhydridit.

Turvallisuusvarotoimet

Vältä suoraa kosketusta ihoon.
Käytä silmäsuojaimia ja jos tuuletus on riittämätöntä.
Käytä sopivaa hengityslaitetta.
Älä syö tai juo käytön aikana.

Haittavaikutukset ja vasta-aiheet

Aplastinen anemia

Klooramfenikolihoidolla on sivuvaikutuksia, joista vakavin on aplastinen anemia , peruuttamaton ja kuolemaan johtava sairaus, mutta esiintymistiheys on pieni (noin 0,1% tapauksista). Se alkaa useita viikkoja useita kuukausia hoidon lopettamisen jälkeen, ja se voi liittyä geneettiseen taipumukseen. Taudin kehittymisen estämiseksi potilaille on tehtävä verisolujen määrä. Taudin esiintyvyys on yksi 24 000 - 40 000 potilasta suun kautta nautittavan kloramfenikolin kohdalla ja se laskee yhdelle 224 716 potilaasta silmätippoina käytetylle kloramfenikolille. Tästä syystä sitä ei enää käytetä lukuun ottamatta ulkoista käyttöä länsimaissa ( silmätipat silmäinfektioissa ) tai joskus vakavien ja vastustuskykyisten infektioiden tapauksessa sairaaloissa. Maailman terveysjärjestö (WHO) pitää sitä sen luettelo hyväksytyistä huumeita otetaan huomioon, että tästä huolimatta riski, se voi tarjota merkittävää hyötyä.

Muut vaikutukset

Kloramfenikolilla on suora myrkyllinen vaikutus ihmisen mitokondrioihin ja se voi aiheuttaa luuytimen toimintahäiriöitä hoidon aikana. Tämä vaikutus ilmenee ensin hemoglobiinitason laskuna, kun potilas saa kumulatiivisen 20 g: n annoksen. Anemia on täysin palautuva, kun lääke lopetetaan, eikä se ennusta aplastisen anemian tulevaa kehitystä . Hiirillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että kloramfenikolin toksisista vaikutuksista johtuvat luuytimen vauriot pahenevat, jos luuydin vaurioituu aluksi. Lapsilla leukemian riski kasvaa hoidon ajan.

Laskimonsisäisen kloramfenikolin käyttö liittyy harmaan vauvan oireyhtymään (in) . Pikkulapset, joilla ei vielä ole täysin toimivia maksaentsyymejä (kuten UDP-glukuronyylitransferaasi), eivät metaboloidu elimistössä jäljellä olevaa kloramfenikolia. Tämä läsnäolo aiheuttaa useita ei-toivottuja vaikutuksia, mukaan lukien hypotensio ja syanoosi . Tätä oireyhtymää voidaan rajoittaa käyttämällä lääkettä suositelluissa annoksissa ja seuraamalla veritasoja.

Vaikutustapa

Vakiomekanismi

Kloramfenikoli on bakteriostaattinen antibiootti , joka rajoittaa proteiinisynteesiä estämällä peptidyylitransferaasireaktion aktiivisuutta ja bakteerien ribosomien . Antibiootti sitoutuu spesifisesti A2451 ja A2452 tähteet 23S rRNA n 50S-alayksikön ja bakteerien ribosomien ja estää sen muodostumisen peptidisidoksen. Kloramfenikolilla ja makrolideilla on samat vaikutukset peptidisynteesin estämisessä, kloramfenikoli on vuorovaikutuksessa suoraan ribosomiin, kun taas makrolidit estävät steerisesti peptidikasvun etenemistä.

Vastusmekanismi

Klooriamfenikoliresistenssimekanismeja on kolme: antibiootin kalvon läpäisevyyden väheneminen, mutaatio bakteeriribosomin 50S-alayksikössä ja kloramfenikoliasetyylitransferaasiksi kutsutun entsyymin läsnäolo.

Yleisin mekanismi alhaisen intensiteetin resistenssille kloramfenikolille on kalvon läpäisevyyden väheneminen antibiootille. 50S-alayksikön mutaatio on erittäin harvinaista. Vahvin vastustuskyky antibiootille tulee kissan geenin läsnäolosta, joka koodaa kloramfenikoliasetyylitransferaasia kutsuttua entsyymiä, joka on peräisin S-asetyylikoentsyymistä A. Tämän entsyymin avulla voidaan asetyloida yksi tai kaksi kloramfenikolin hydroksyyliryhmää ja siten estää sen kiinnittyminen ribosomiin.

Cat -geeni , joka koodaa resistenssiä kloramfenikolille löytyy plasmideja kuljettavat vastustuskyky muihin molekyyleihin. Siten Accot plasmidiin ( ampisilliini , kloramfenikoli, sulfatrimetopriimin , tetrasykliini ) on plasmidi, joka säätelee monilääkeresistenssin Bacillus Eberth , vastaa lavantauti .

Farmakokinetiikka

Kloramfenikoli on erittäin lipidiliukoinen molekyyli; se on pienimolekyylipainoinen molekyyli, joka sitoutuu huonosti proteiineihin. Se tunkeutuu tehokkaasti kaikkiin kehon kudoksiin, myös aivoihin, mutta sen jakautuminen on epätasaista. Suurimmat kloramfenikolipitoisuudet löytyvät maksasta ja munuaisista, alhaisimmat pitoisuudet aivoissa ja aivo-selkäydinnesteessä, joiden pitoisuus on noin 30-50% kehon keskimääräisestä pitoisuudesta. Kun aivokalvot ovat tulehtuneet, kloramfenikolin pitoisuus aivokalvoissa on 89% keskimääräisestä pitoisuudesta.

Kloramfenikoli metaboloituu maksassa inaktiiviseksi molekyyliksi, kloramfenikoliglukuronaatiksi. Maksan vajaatoiminnan yhteydessä kloramfenikoliannos on muutettava mitattujen plasmapitoisuuksien mukaan.

Kloramfenikoli on hyvin voimakas inhibiittori CYP2C19 ja CYP3A4 -isoformeja ja sytokromi P450 maksassa. CYP2C19-isoformin estäminen johtaa metabolian vähenemiseen ja siten masennuslääkkeiden , epilepsialääkkeiden , protonipumpun estäjien ja antikoagulanttien pitoisuuksien kasvuun, jos näitä molekyylejä annetaan yhdessä antibiootin kanssa. CYP3A4-isoformin esto johtaa lisääntyneisiin kalsiumkanavasalpaajien , immunosuppressanttien , kemoterapeuttisten lääkkeiden , bentsodiatsepiinien , atsolilääkkeiden, trisyklisten masennuslääkkeiden , makrolidiantibioottien , SSRI-lääkkeiden , statiinien , sydämen rytmihäiriölääkkeiden , viruslääkkeiden , antikoagulanttien ja PDE5-estäjien pitoisuuksien lisääntymiseen .

Kloramfenikoli on useimpien kefalosporiinien antagonisti , joten näiden kahden molekyylin yhteiskäyttöä tulisi välttää infektioiden hoidossa.

Löytö

Klooramfenikoli eristetään vuonna 1947 Streptomyces venezuelae -viljelmästä ( John Ehrlich). Kemisti Mildred Rebstock syntetisoi sen ensin kemikaaleista, jotka ovat helposti saatavissaMarraskuu 1947. Siitä tulee ensimmäinen antibiootti, joka syntetisoidaan teollisesti suuressa mittakaavassa. Viimeiset saatavilla olevat (ajankohtaiset) tuotteet vedettiin Ranskan markkinoilta vuonna 2008.

Muut käyttötavat

Klooramfenikolia käytetään myös eläinlääketieteessä, mutta sen käyttö on kuitenkin hyvin rajallista. Sitä pidetään tällä hetkellä tehokkaimpana klamydian hoitona koaloissa. Tutkimukset näyttävät osoittavat, että antibiootti voitaisiin käyttää hoidossa chytridiomycosis ja sammakkoeläimet .

Sitä käytetään yhdessä gentamisiinin kanssa kasvualustoissa mykologiassa bakteerien kasvun estämiseksi ja siten sienien kasvun edistämiseksi .

Eri

Kloramfenikoli sisältyy Maailman terveysjärjestön välttämättömien lääkkeiden luetteloon (luettelo päivitetty vuonna 2006)Huhtikuu 2013).

Huomautuksia ja viitteitä

(fr) Tämä artikkeli on osittain tai kokonaan otettu englanninkielisestä Wikipedia- artikkelista " Kloramfenikoli " ( katso luettelo tekijöistä ) .

laskettu molekyylimassa välillä " Atomic painot Elements 2007 " on www.chem.qmul.ac.uk .
IARC-työryhmä ihmisille karsinogeenisten riskien arvioimiseksi, " Global Carcinogenicity Evaluations for Humans, Group 2A: todennäköisesti karsinogeeninen ihmisille " , http://monographs.iarc.fr , IARC, 16. tammikuuta 2009(katsottu 22. elokuuta 2009 )
" Kloramfenikoli " CSST: n (Quebecin työturvallisuudesta ja -terveydestä vastaava organisaatio) kemikaalien tietokannassa Reptox , käyty 24. huhtikuuta 2009
(in) JJ Jr Rahal ja MS Simberkoff , " kloramfenikolin bakteereja tappavat ja bakteriostaattiset vaikutukset contre memingeal patogeeneihin. ” , Antimikrobiset aineet ja kemoterapia , voi. 16, n o 1,1979, s. 13-18 ( PMID 38742 , PMCID PMC352780 )
(sisään) R Wallerstein , P Condit , C. Kasper , J Brown ja F Morrison , " Statewide study of chloramphenicol aplastic anemia therapy and fatal " , The Journal of American Medical Association , voi. 208, n ° 11,1969, s. 2045-2050 ( PMID 5818983 , DOI 10.1001 / jama.208.11.2045 )
(in) T Lancaster , AM Stewart ja H Jick , " Vakavan hematologisen toksisuuden riski käytettäessä kloramfenikolipisaroita Ison-Britannian yleisten käytäntöjen tietokannassa " , British Medical Journal , Voi. 316, n ° 7132,1998, s. 667 ( PMID 9522792 , PMCID 28473 , DOI 10.1136 / bmj.316.7132.667 , lue verkossa )
(in) AA Yunis , " Klooramfenikolimyrkyllisyys: 25 vuoden tutkimus. ” , American Journal of Medicine , voi. 87, n o 3N1989, s. 44N-48N ( PMID 2486534 )
(in) A Morley , K Trainor ja J Remes , " Jäännösydinvauriot: Mahdollinen selitys kloramfenikolin omaleimaisuudelle. ” , British Journal of Hematology , voi. 32, n o 4,1976, s. 525-531 ( PMID 1259934 , DOI 10.1111 / j.1365-2141.1976.tb00955.x )
(in) XO Shu , YT Gao , S. Linet , LA Brinton , RN Gao , F Jin ja JF Jr Fraumeni , " Klooramfenikolin käyttö ja lapsuuden leukemia Shanghaissa. » , Lancet , voi. 2, n o 8565,1987, s. 934-937 ( PMID 2889862 )
(sisään) V Piñeiro Carrero ja E Piñeiro , " Liver " , Pediatrics , Voi. 113, n o 4 täydennys2004, s. 1097-1106 ( PMID 15060205 , lukea verkossa )
(sisään) H Feder , " Kloramfenikoli: mitä olemme oppineet viime vuosikymmenen aikana " , Southern Medical Journal , voi. 79, n o 9,1986, s. 1129–1134 ( PMID 3529436 , DOI 10.1097 / 00007611-198609000-00022 )
(in) A Mulhall , J Louvois ja R Hurley , " Klooramfenikolimyrkyllisyys vastasyntyneillä: sen vaikutus ja ennaltaehkäisy " , British Medical Journal (Clinical Research Edition) , voi. 287, n ° 6403,1983, s. 1424-1427 ( PMID 6416440 , PMCID 1549666 , DOI 10,1136 / bmj.287.6403.1424 )
(de) J Forster , C Hufschmidt , H Niederhoff ja W Künzer , " [Kloramfenikolipitoisuuden määrittämisen tarve hoidettaessa bakteereja aiheuttavaa aivokalvontulehdusta kloramfenikolisukkinaatilla imeväisille ja pikkulapsille] " , Monatsschrift Kinderheilkunde , voi. 133, n ° 4,1985, s. 209–213 ( PMID 4000136 )
(en) JM Schifano , R Edifor JD Sharp , Mr. Ouyang , RN Husson ja NA Woychik , " Mycobacterial toxin MazF-mt 6 Estää translaation pilkkomalla 23S rRNA: n ribosomaalisessa A-kohdassa. ” , Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , voi. 110, n ° 21,2013, s. 8501-8506 ( PMID 23650345 , PMCID PMC3666664 , DOI 10.1073 / pnas.1222031110 )
(in) O Jardetzky , " Tutkimukset vaikutusmekanismi Kloramfenikoli - konformaatiosta Kloramfenikoli liuoksessa. ” , The Journal of Biological Chemistry , voi. 238, n ° 7,1963, s. 2498-2508 ( PMID 13957484 , PMCID PMC3666664 , DOI 10.1073 / pnas.1222031110 , lue verkossa )
(in) AD Wolfe ja FE Hahn , " toimintatavan Kloramfenikoli. IX. Klooramfenikolin vaikutukset ribosomaalisen aminohapon polymerointijärjestelmään ja sen sitoutuminen bakteeriribosomiin ” , Biochimica et Biophysica Acta , voi. 95,1965, s. 146-155 ( PMID 14289020 , DOI 10.1016 / 0005-2787 (65) 90219-4 )
(in) FE Hahn , CL Jr Wisseman ja HE Hopps , " Klooramfenikoli III: n toimintamuoto. : Klooramfenikolin vaikutus bakteerien energia-aineenvaihduntaan ” , Journal of Bacteriology , voi. 69, n o 21955, s. 215-223 ( PMID 14353832 , PMCID 357505 )
“ ANTIBIOTTINEN KESTÄVYYS ” , osoitteessa http://anne.decoster.free.fr
(in) TM Al-Sanouri , B Paglietti , A Haddadin , M Murgia , D Bacciu , M Youssef ja S Rubino , " Plasmidi-välitteisen monilääkeresistenssin ilmaantuminen Jordanian Salmonella enterica -serotyypin Typhi-epidemia- ja ei-epidemiakannoissa. ” , Journal of Infection in Developing Contries , voi. 2, n o 4,2008, s. 295-301 ( PMID 19741292 )
(in) JY Park , KA Kim ja SL Kim , " Kloramfenikoli on voimakas sytokromi P450 CYP2C19 ja CYP3A4 ihmisen maksan mikrosomeissa. ” , Antimikrobiset aineet ja kemoterapia , voi. 47, n ° 11,2003, s. 3464–3469 ( PMID 14576103 , PMCID 253795 , DOI 10.1128 / AAC.47.11.3464-3469.2003 )
O. Pongs , antibakteeristen aineiden vaikutusmekanismi , Berliini, Heidelberg, Springer Berlin Heidelberg, kokoonpano "Antibiootit, osa V, osa 1",1979, 26–42 Sivumäärä ( ISBN 978-3-642-46403-4 ) , "Luku 3: Kloramfenikoli"
(in) William Rosen , ihmelääke: Luominen Antibiootit ja syntymän nykylääketieteen , Penguin,2017( ISBN 9780698184107 , lue verkossa )
" CEBENICOL - kloramfenikoli - annostus, sivuvaikutukset, raskaus " , on Doctissimo (käytetty 22. tammikuuta 2019 )
(sisään) M Govendir , J Hanger JJ Loader , B Kimble , JE Griffith , THE Black , MB Krockenberger ja DP Higgins , " Plasmapitoisuudet kloramfenikolia ihonalaisen antamisen jälkeen koalaan (Phascolarctos cinereus) klamydioosin kanssa. ” , Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics , voi. 35, n ° 22011, s. 147–154 ( DOI 10.1111 / j.1365-2885.2011.01307.x )
(in) JE Griffith ja DP Higgins , " Koala-klamydioosin diagnoosi, hoito ja tulokset kuntoutuslaitoksessa (1995-2005). ” , Australian Veterinary Journal , voi. 90, n ° 90,2012, s. 457–463 ( PMID 23106328 , DOI 10.1111 / j.1751-0813.2012.00963.x )
WHO: n tärkeiden lääkkeiden malliluettelo , 18. luettelo , huhtikuu 2013