Ilmiöitä vastus jyrsijämyrkkyjä (rotta myrkkyä tai) on havaittu puolivälistä lähtien XX th -luvun. Ne liittyvät jopa erittäin voimakkaisiin antikoagulantteihin (joita kutsutaan myös K-antivitamiiniksi ), kuten bromadioloni , joka itse korvasi jyrsijämyrkyt, joihin erilaiset jyrsijäpopulaatiot olivat sopeutuneet (usein muutamassa vuosikymmenessä). Tämä vastarinta on huolestuttava sekä taloudellisissa, terveydellisissä, sosiaalisissa että ympäristökysymyksissä. Tutkijat yrittävät ymmärtää paremmin tämän vastustuksen mekanismeja ratkaisujen löytämiseksi.
Resistenssi on kehittynyt ainakin siitä lähtien, kun antikoagulantteja on käytetty rotan myrkkyinä ja happamyrkkyinä muiden liian myrkyllisten ja usein hajoamattomien tuotteiden korvaamiseksi.
Nämä kemialliset antikoagulantit ( kumafeeni , kumakloori , koumatetralyyli , bromadioloni , difenakumi ...) ja indan-1,3-dioni ( kloorifasinoni , difasinoni , difenakumi ...) näyttivät muodostavan hyvän kompromissin tehon, kustannusten ja turvallisuuden välillä ihmisille.
Kaikki nämä tuotteet olivat alun perin erittäin tehokkaita, ja jyrsijöiden piti kaikkien olla erityisen herkkiä heille pienen veritilavuuden ja heille tyypillisen korkean sykkeen takia.
Tästä huolimatta vastustuskykyisiä jyrsijökantoja havaitaan säännöllisesti ympäri maailmaa.
Jyrsijämyrkkyihin fysiologisesti sopeutuvia vastuksia (verrattavissa lääkeresistenssiin antibiooteille) epäillään jyrsijän olevan "villi" ja "lähellä ihmistä" 1950- tai 60- luvulta lähtien . Paikallisesti, sitten koko alueilla, käyttäjät joutuivat menettämään tuotteen tehokkuuden. Myrkky näytti kuitenkin kohdistuneen oikein kohteiden, paikkojen ja annosten näkökulmasta, ja syötit kulutettiin ilmeisesti tosiasiallisesti (se ei siis ollut mukautus myrkkyn maittavuuden menetyksen vuoksi kyseisille jyrsijöille).
Yksi ensimmäisistä tapauksista tietyissä rotan sopeutumisissa rotamyrkkyyn kuvattiin Skotlannissa vuonna 1958 . Samanaikaisesti tehtiin identtinen havainto hiirissä. Vuonna 1960 julkaisu käsitteli ruskean rotan vastustuskykyä koumafeenille . Muita merkkejä rotan sopeutumisesta ilmeni 1960-luvulla, ja vastaavia ilmiöitä epäiltiin Yhdysvalloissa maatiloilla myös 1960-luvulla.
Nämä resistanssit vahvistettiin selvästi vuonna 1971. Nämä tiedot huolestuttivat WHO: ta, joka vuonna 1971 ehdotti protokollaa rottien herkkyyden arvioimiselle antikoagulanteille jyrsijämyrkkyille.
Jotkut kirjoittajat spekuloivat, että todellisuudessa vain osa ilmiöstä voidaan havaita ja että antikoagulanttien massiivinen käyttö yli 50 vuoden ajan on resistenssin alku ja saavuttaa jopa 50-60% tutkituista populaatioista (rotilla, ilmiötä tutkitaan vähemmän hiiret).
Uudet julkaisut osoittavat sitten tehokkaasti, että resistenttejä populaatioita on Belgiassa (2003, 1984), Tanskassa vuonna 1995 (ruskea rotta, musta rotta ja hiiri), Suomessa hiirillä, Ranskassa ruskeailla rotilla, mustilla rotilla ja hiirillä. 1995 ja 2005, Saksassa ruskeilla rotilla, mustilla rotilla ja hiirillä 1995, 2001 ja 2005, Englannissa ruskeilla rotilla, mustilla rotilla ja hiirillä vuosina 2001 ja 1995, Italiassa ruskeilla rotilla vuonna 1980, Uudessa-Seelannilla hiirillä ja ruskeat rotat vuonna 1994, Ruotsissa hiirillä vuonna 1984, Sveitsissä hiirillä vuonna 1981. Nämä rotat tai hiiret olivat resistenttejä varfariinille, koumatetralyylille, bromadiolonille ja heikommin difenakumille.
Viime aikoina ilmiötä on tutkittu paremmin geneettisestä näkökulmasta Saksassa, jossa sitä pidetään huolestuttavana intensiivisen maatalouden ja siankasvatuksen alueilla, joissa vuonna 2007 arvioitiin 26 000 km 2 Luoteis-Saksassa (missä noin 50% maan sikatiloista on löydetty, tai lähes 15 miljoonaa sikaa, joista suurin on sikojen tuottaja Euroopassa. Saksassa oli resistenttejä rotakantoja. Vuonna 2011 tutkimus Westfalenissa havaitusta (bromadiolonille) resistenttien rottien kannasta osoittaa, että suurimmalla osalla niistä on Y139C-markkeri VKOR-geenissä (tunnistettu jo vuonna 2004). BCR- resistenssitestin mukaan 50 - 100% tutkituista rotista (riippuen maatiloista, joista ne tulivat) havaittiin olevan resistenttejä ennen kenttäkokeita. Ja 29-100% rotista (tilasta riippuen) selvisi rotan myrkytyskäsittelyistä.
Vuonna 2007 vastustuskykyisiä populaatioita havaittiin itään pidemmälle kuin epäiltiin, aina Hannoverin kaupunkiin asti . Rotan torjuntavirheitä raportoitiin myös kotihiirillä ( Mus musculus / domesticus ). Vuonna 2007 ehdotettiin molekyyligeenitestejä antikoagulanttiresistenssin valvonnan parantamiseksi ja tarkemman tiedon tarjoamiseksi tuholaistorjuntaan.
Vastarinta näyttää kasvavan koko Euroopassa, etenkin suurissa elintarvike- ja maatalouslaitoksissa (mukaan lukien karja).
Jyrsijämyrkkyjen vastustuskykyisten kantojen ilmaantuminen on huolestuttavaa terveysriskien haltijoille useista syistä. Ensinnäkin, rotan on vektori yli 45 zoonoosien , mukaan lukien leptospiroosia , rutto , kolera , hantavirus , salmonelloosi , pasteurelloosi , sian punatautia , trikinoosi , toksoplasmoosi, jne.). Alueensa merkitsemiseksi se leviää virtsansa (joka voi olla tarttuvaa) ja tuottaa samalla noin 25 000 jätettä vuodessa (hiiri tuottaa 17 000).
Yleinen vastustuskyky olisi myös katastrofaalinen elintarviketurvallisuuden kannalta (5-15% maailman viljakasveista ryöstää tai saastuttaa edelleen jyrsijät, pääasiassa rotat (20 miljoonaa t / vuosi) .Useimmat jyrsijät ovat kuitenkin hyvin tuotteliaita; ilman saalistajia, ilman taudissa, ja ihanteellisessa tilanteessa rotapari ja niiden peräkkäiset pentueet voivat tuottaa noin 20 miljoonaa yksilöä kolmen vuoden aikana, ja hiiri on vieläkin tuotteliaampi. löytää runsaasti ruokaa, usein yliannostettu vitamiineissa ja hivenaineissa, joskus rikastettuna kasvulla Hormoni ja antibiootit tarjoavat heille erittäin suotuisan ympäristön (mukaan lukien K-vitamiini, joka auttaa heitä vastustamaan rotan myrkkyä). 80% Ontarion latoista ja 89% latoista on rotat ja hiiret.
Paikallisesti rotat ovat vastuussa myös rakennusten vaurioista (erityisesti eristys, mutta myös sähkö- tai ilmanvaihtojärjestelmät, pakkaukset, muoviputket jne.). Tämä vahinko aiheuttaa inhimillisiä, sosiaalisia ja turvallisuuskustannuksia.
Lopuksi, geneettisesti hankittu vastustuskyky voi johtaa tuholaistorjuntaan käyttämään vielä vaarallisempia myrkkyjä, jotka väärinkäyttämisen seurauksena voivat myös suoraan tai epäsuorasti tappaa suuren määrän jyrsijöiden luonnollisia saalistajia ja jopa ihmisiä.
Useat mekanismit ovat mahdollisia, ja ne voivat epäilemättä lisätä etuja jyrsijöille.
Jyrsijöiden vastenmielisyys on uskottava hypoteesi "ensimmäisen sukupolven" antikoagulanteille, mutta vähemmän niille viimeaikaisille myrkkyille, joilla ei ole eläimen havaittavaa epämiellyttävää makua.
Tällaiset vastenmuutokset voitiin osoittaa laboratorioissa vain tietyille antikoagulanteille, jotka ruskea rotta absorboi ei-tappavilla annoksilla).
Niitä helpotettaisiin:
Toisaalta, niin sanottu ”toisen sukupolven” antikoagulanteilla ( difenakumi , bromadioloni , brodifakumi ja flokumafeeni ) ovat tehokkaampia ja joilla on enemmän pysyviä vaikutuksia (useita kuukausia, vaikka kerta syömisen); Siksi lasta, joka vahingossa nautti toisen sukupolven antikoagulanttia, oli hoidettava seitsemän kuukautta. Ja aikuinen, joka yritti itsemurhaa toisen sukupolven verenohennuslääkkeellä, tarvitsi 8 kuukautta K-vitamiinihoitoa.
Jyrsijöillä on vahva sosiaalinen aktiivisuus ja he näyttävät osoittavan poikkeuksellisia sopeutumiskykyjä. Joissakin tapauksissa välttämiskäyttäytyminen vaikuttaa ilmeiseltä (kuten mekaanisten ansojen kohdalla).
Oletetaan, että näistä rotista tuli vähitellen resistenttejä tietyille jyrsijämyrkeille ( "ensimmäinen" ja "toinen sukupolvi" (resistenssi havaittu annoksilla, jotka ovat jopa 10 kertaa suurempia kuin normaalisti tappavat annokset) sen jälkeen, kun ne olivat toistuvasti kosketuksissa näiden tuotteiden kanssa yhdistettynä luonnolliseen valintaan .
Englanti tutkimus osoitti, että 1990-luvun alussa, tutkimusalueella, brodifakumi ja flocoumafene pysyi yhtä tehokas vastusalueita ja ei-vastus, kun taas difenakumi ja bromadioloni olivat menettäneet tehoa sinne.).
Tässä tapauksessa myös maatiloilla varastoidulla viljan määrällä näytti olevan merkitystä (enemmän hyvin ruokittuja rotteja ja vähemmän ruokahalua syötille?), Samoin kuin resistenttien lähdepopulaatioiden läheisyys (joka levisi alueille, joilla ei ole vastustusta koska vastustamattomat jyrsijät myrkytetään) (vrt. lähde-pesu-teoria ).
Joidenkin rottien säännöllinen pienien annosten assimilaatio voisi siten toimia resistenssikantojen valintatekijänä (VKORC1-geenin mutaatio), mutta eriytetyllä tavalla alueiden ja tuotteiden mukaan. Luonnollisten jyrsijöiden saalistajien (lihansyöjäisäkkäiden, sieppaajien, käärmeiden) ansastus tai niukkuus voisi myös suosia jyrsijöiden leviämistä ja lisääntymistä.
Lisäksi osoitettiin (vuonna 1993, hiirillä ja kolmella resistentillä laboratoriorotilla ), että rottien hyvin suosima K3-vitamiini, jota lisättiin kotieläinten (siipikarja, siat jne.) Rehuun , oli riittävä määrä merkittävä antidoottia vaikutus tiettyjä rotan myrkytyksiä ( difenakumi , bromadioloni , brodifakumi ja flocoumafene ). Tämä vaikutus oli merkittävä pitoisuudella 5 mg / kg ruokaa, mutta se hävisi alle raja-arvon, joka oli 1-2 mg (tässä kokeessa käytettyjen rottien kannoille).
Nämä rotat eivät vielä näytä vastustavan niin kutsuttuja kolmannen sukupolven jyrsijämyrkkyjä ( difetialoni , difakoum ).
Mutanttigeeni tunnistettiin Ranskassa (Y139F), ja sen jälkeen Euroopassa tunnistettiin viisi muuta mutaatiota.
Puhkeaminen geneettisesti mutatoitu rottien resistentti antikoagulanttia myrkkyjä hiljattain havaittiin, vuonna 2012 Henley-on-Thames . Nämä rotat ovat vastustuskykyisiä myrkkyille, joita paikalliset viranomaiset käyttävät sekä rottien torjuntayritykset, maanviljelijät, metsästäjät tai riistanhoitajat. Niitä on löydetty maatiloilta, joilla ne ovat yleisiä, runsaiden, tiivistettyjen rehujen runsauden vuoksi . Mutta sitä on löydetty myös kaupunkialueilta Oxfordshire-joen ympärillä (missä kolme neljäsosaa rotista on nyt vastustuskykyisiä). Nämä rotat ovat saattaneet siirtyä Berkshiren ja Hampshiren osista. Geneettinen analyysi satojen rottien hännän näytteistä antoi mahdollisuuden kartoittaa resistenssigeeniä kantava populaatio osoittamalla heidän läsnäolonsa kaupunkialueiden laitamilla (erityisesti Henley ja kaksi kaupunkia Berkshiressä; erityisesti Caversham ja Sonning ). Rottien populaation arvioidaan olevan noin 10,5 miljoonaa yksilöä Isossa-Britanniassa.
Resistenssi voi yhdistää kaksi näkökohtaa, perinnölliset (geneettiset), jotka liittyvät valintapaineeseen rotan myrkkyn erittäin tai liian yleisen käytön yhteydessä, ja / tai hankittuun käyttäytymiskestävyyteen (eläin välttää syöttiä ) ja / tai fysiologiseen.
Lääkärit ovat käyttäneet antikoagulantteja potilaillaan pitkään.
Aiemmin he kiinnittivät lääketieteellisiä iilimatoja . Nykyään he käyttävät melko yleisesti molekyylejä, jotka ovat samanlaisia kuin tietyt rotamyrkyt. Siksi tutkijoilla oli ajatus etsiä mahdollisia vastustuskykyilmiöitä ihmisissä niiden alkuperän ymmärtämiseksi paremmin tai resistenssigeenien tunnistamiseksi.
Resistenssi (synnynnäinen tai hankittu) antikoagulanttihoitoon, joka perustuu samoihin molekyyleihin kuin tietty rotan myrkky, on ihmisissä hyvin harvinaista, mutta sitä on olemassa. Ainakin muutamassa tapauksessa ne on dokumentoitu.
Ensimmäinen havaittu tapaus on vuodelta 1961. Toisessa tapauksessa on esitetty hypoteesi, jonka mukaan potilas voi tulla "vastustuskykyiseksi" kahdelle antikoagulantille altistettuaan heille pitkän ajanjakson ajan. Nämä olivat kumariinin ja indaanidionin johdannaisia tässä tapauksessa, ja verikoe osoitti, että potilas oli ottanut nämä lääkkeet oikein. Tällä potilaalla (oraalinen) annos oli nostettava melkein nelinkertaiseksi 200 päivässä saman vaikutuksen saavuttamiseksi. Jos ei ole ollut vuorovaikutusta toisen lääkkeen kanssa, jolla on vastalääkettä, selitykset voivat olla esimerkiksi tuotteen imeytymishäiriö ( suoliston imeytymisen esto ), kuten osoitettiin yhdellä potilaalla, jolla kehittyi resistenssi varfariinille (2/3 suun kautta otettavasta lääkkeestä). annos ei enää imeytynyt, kun taas hoito oli ollut normaalia tehokasta kahden vuoden ajan). Tässä tapauksessa potilas oli myös resistentti dikumarolille , mutta fenindionin osoitettiin olevan aktiivinen ja / tai osa tuotteesta tuhoutui aineenvaihdunnan vaikutuksesta (mahdollisesti suolistoflooran vaikutuksesta tai muut epäselvät tekijät ovat puuttuneet siihen. geneettinen, se voi olla merkittävä, mutta väliaikainen (kestää vain muutaman kuukauden, esimerkiksi 62-vuotiaan miespotilaan tapauksessa (joka on vastustanut - väliaikaisesti - 3-kertaisesti normaalisti aktiivista annosta), kuvattu vuonna 1993 Potilas tarvitsi 60 mg / vrk varfariinia, jotta sillä olisi antikoagulanttivaikutus, joka vastasi annosta, joka saatiin annoksella 2,5 - 10 mg / vrk - enimmäismäärän katsottiin olevan 15 mg / vrk aikuisilla miehillä. Yhdessä tämän potilaan kahdesta sisaresta (mies, musta, 30-vuotias) havaittiin sama vastustuskyky, mutta ei hänen sisaressaan eikä 15 mustassa koehenkilössä, joille testattiin samaa Tuote "kontrolliryhmänä". Siksi selitys näyttää tässä olevan geneettinen ja perheellinen.
Muut perhetapaukset on tunnistettu).
Kahdessa geneettisen resistenssin tapauksessa ehdotettiin epänormaalin entsyymireseptorin läsnäoloa ja sillä oli voimakas affiniteetti K-vitamiiniin, mikä voisi selittää (näissä kahdessa tapauksessa) antikoagulanttien estävän vaikutuksen.
Kilpirauhasen näyttää myös estävän tiettyjen antikoagulanttien. Useat ilmeisen vastustuskyvyn tapaukset johtuivat itse asiassa huomaamattomasta K-vitamiinin saannista tai liian nestemäisestä ruokavaliosta.
Resistenssin taso mitataan kansainvälisellä testillä ("kansainvälinen normalisoitu suhde" (tai kansainvälinen normalisoitu suhde , INR), joka perustuu verivasteeseen ( perustuu veren hyytymisvasteeseen tai "BCR").
Rotat katsotaan vastustuskykyisiksi, kun ne kestävät 2,5 kertaa normaalia suuremman myrkkyannoksen ja tämä vastustuskyky siirtyy seuraaville sukupolville (muuten puhumme yksinkertaisesta "aineenvaihdunnan vaihtelevuudesta" eikä "resistenssistä").
Muita myrkkyjä voidaan käyttää, mutta ne ovat tällä hetkellä kiellettyjä ympäristötoksisuuden tai ihmisille johtuen.
Mikroobien antibioottiresistenssin tai tietyn hyönteisten vastustuskyvyn suhteen hyönteismyrkkyille on tapahtunut, geneettisen valinnan kautta hankittua resistenssiä, kun se on yleistynyt tai levinnyt laajasti, ei voida voittaa pienellä annoksen suurentamisella. Hyttisissä, täissä, torakoissa tai muissa ns. ”Haitallisissa” hyönteisissä ja laajasti hyönteismyrkkyille altistuneissa, muutaman vuosikymmenen altistumisen ja sopeutumisen jälkeen niiden tappamiseen tarvitaan usein useita tuhansia kertoja suurempaa annosta.
Nämä annokset ovat silloin paljon haitallisempia ekosysteemeille ja ihmisille sekä näiden hyönteisten luonnollisille saalistajille, jotka voivat sen vuoksi jatkaa sopeutumistaan.
Kirjallisuuden esiin tuomat ratkaisut ovat muita keksittäviä vaihtoehtoja, useiden kontrollistrategioiden yhdistelmä, muuttamalla niitä säännöllisesti, tai olemassa olevien "myrkyttömien" vaihtoehtojen järkiperäinen käyttö.