Enfuvirtidi

Enfuvirtidi
Katso alempaa
Henkilöllisyystodistus
Synonyymit

Fuzeon, T-20, pentafusid

N o CAS 159519-65-0
N o ECHA 100.169.201
ATC-koodi J05 AX07
Huumeiden pankki DB00109
PubChem 16130199
Hymyilee N (N [C @@ H] (Cc1ccc (cc1) O) C (N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C] H] (C (= O) N [C] H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (N [C] H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (N N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= 0 ) N [C @ H] (C (= O) N [C] H] (C (= O) N [C] H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C] H] (C (= O) N [C] H] (C (= O) N [C @H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (NCC (O) = O) = O) Cc1ccccc1) = O) Cc1c [nH] c2c1cccc2) = O) CC (= O) N) = O) Cc1c [nH] c2c1cccc2) = O) CC (C) C) = O) CO) = O) C) = O) Cc1c [nH] c2c1cccc2) = O) CCCCN ) CC (= O) O) CC (C) C) CCC (= O) O) CC (C) C) CC (C) C) CCC (= O) O) CCC (= O) N) CCC (= O) O) CC (= O) N) CCCCN) = O) CCC (= O) O) = O) CCC (= O) N) = O) CCC (= O) N) = O) CC (= O ) N) = O) CCC (= O) N) = O) CO) = O) CCC (= O) O) = O) CCC (= O) O) = O) [C @ H] (C) CC) = O) CC (C) C) = O) CO) Cc1cnc [nH] 1) [C @ H] (C) CC) CC (C) C) CO) [C @ H] (O) C ) = O) C (C) = O
PubChem , 3D-näkymä
InChI InChI: 3D-näkymä
InChI = 1 / C204H301N51O64 / c1-20-102 (15) 166 (253-195 (310) 137 (75-100 (11) 12) 239-200 (315) 150 (93-258) 251- 190 (305) 143 (82-112-90-215-95-219-112) 248-203 (318) 167 (103 (16) 21-2) 254-196 (311) 138 (76-101 (13) 14) 240-201 (316) 151 (94-259) 252-204 (319) 168 (105 (18) 260) 255-197 (312) 139 (221-106 (19) 261) 78-108-45- 47-113 (262) 48-46-108) 202 (317) 233-131 (58-68-164 (280) 281) 178 (293) 228-130 (57-67-163 (278) 279) 182 ( 297) 250-149 (92-257) 198 (313) 232-125 (52-62-155 (210) 266) 179 (294) 245-145 (84-157 (212) 268) 191 (306) 229- 124 (51-61-154 (209) 265) 175 (290) 224-122 (49-59-152 (207) 263) 173 (288) 226-126 (53-63-159 (270) 271) 176 ( 291) 222-120 (43-31-33-69-205) 172 (287) 244-144 (83-156 (211) 267) 192 (307) 231-127 (54-64-160 (272) 273) 177 (292) 225-123 (50-60-153 (208) 264) 174 (289) 227-128 (55-65-161 (274) 275) 180 (295) 235-134 (72-97 (5) 6) 185 (300) 237-133 (71-96 (3) 4) 184 (299) 230-129 (56-66-162 (276) 277) 181 (296) 236-135 (73-98 (7) 8) 187 (302) 247-147 (86-165 (282) 283) 194 (309) 223-121 (44-32-34-70-206) 171 (286) 241-140 (79-109-87- 216-117-40-28-25-37-114 (109) 117) 183 (298) 220-104 (17) 170 (285) 249-148 (91-256) 199 (314) 238-136 (74-99 (9) 10) 186 (301) 242-142 (81-111-89-218-119-42-30-27-39- 116 (111) 119) 189 (304) 246-146 (85-158 (213) 269) 193 (308) 243-141 (80-110-88-217-118-41-29-26-38-115 ( 110) 118) 188 (303) 234-132 (169 (214) 284) 77-107-35-23-22-24-36-107 / h22-30.35-42.45-48.87-90, 95-105,120-151,166- 168,216-218,256-260,262H, 20-21,31-34,43-44,49-86,91-94,205-206H2,1-19H3, (H2,207,263) (H2,208,264) (H2,209,265) (H2) , 210266) (H2,211,267) (H2,212,268) (H2,213,269) (H2,214,284) (H, 215,219) (H, 220,298) (H, 221,261) (H, 222,291) (H, 223,309) (H , 224,290) (H, 225,292) (H, 226,288) (H, 227,289) (H, 228,293) (H, 229,306) (H, 230,299) (H, 231,307) (H, 232,313) (H, 233,317) (H , 234 303) (H, 235 295) (H, 236 296) (H, 237 300) (H, 238 314) (H, 239 315) (H, 240 316) (H, 241286) (H, 242 301) (H, 243 308) (H) , 244 287) (H, 245 294) (H, 246 304) (H, 247 302) (H, 248 318) (H, 249 285) (H, 250 297) (H, 251 305) (H, 252 319) (H, 253,310) (H) 254,311) (H, 255,312) (H, 270,271) (H, 272,273) (H, 274,275) (H, 276,277) (H, 278,279) (H, 280,281) (H, 282,283) / t102-, 103-, 104-, 105-, 120-, 121-, 122-, 123-, 124-, 125-, 126-, 127- , 128-, 129-, 130-, 131-, 132-, 133-, 134-, 135-, 136-, 137-, 138-, 139-, 140-, 141-, 142-, 143-, 144 -, 145-, 146-, 147-, 148-, 149-, 150-, 151-, 166-, 167-, 168- / m0 / s1
Kemialliset ominaisuudet
Kaava C 204 H 301 N 51 O 64   [isomeerit]
Moolimassa 4491,876 ± 0,2137  g / mol
C 54,55%, H 6,75%, N 15,9%, O 22,8%,
Terapeuttiset näkökohdat
Terapeuttinen luokka Antiretroviraalinen  : Fuusion estäjät
Antoreitti subkutaaninen injektio
SI- ja STP- yksiköt, ellei toisin mainita.

Enfuvirtidia ( INN ) on lääke antiretroviraalista tyyppi estäjä fuusio on HIV: n (HIV). Se on tehokas hoito HIV-infektiota vastaan, kun yhdistelmähoidon aikana ilmenee resistenssin merkkejä. Vaikka sillä on tiettyjä etuja, tämä hoito on suhteellisen hankalaa, koska sitä on saatavana vain injektiona .

Tätä lääkettä markkinoi Roche nimellä Fuzeon .

Historiallinen

Ensimmäinen enfuvirtidityö aloitettiin Duke-yliopistossa 1990- luvun alussa osana Yhdysvaltain liittohallituksen rahoittamaa tutkimusohjelmaa . Havaitsemisen jälkeen tämän yhdisteen, tutkijat loivat lääkeyritys Trimeris vuonna 1993 edelleen kehittämiseksi T-20, josta sittemmin tuli enfuvirtidia. Vuonna 1999 Trimeris yhdisti voimansa farmaseuttisen Hoffmann-La Roche -ryhmän kanssa täydentääkseen lääkkeen kehittämistä.

13. maaliskuuta 2003, enfuvirtidi saa myyntiluvan Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastolta (FDA) ja siitä tulee siten ensimmäinen uudesta antiretroviraalisten aineiden ryhmästä , HIV-fuusionestäjistä. Tämä lupa myönnetään kahden vaiheen III kliinisen tutkimuksen (TORO 1 ja TORO 2) tulosten perusteella, joissa verrataan viruskuormaa enfuvirtidiä käyttävän HIV: n yhdistelmähoidon ja toisen ilman. Valtuutus varten sisämarkkinoille on annettu kaksi kuukautta myöhemmin23. toukokuuta 2003 ja 14. heinäkuuta 2003varten Kanadassa .

Enfuvirtid.svg

Farmakologia

Enfuvirtidimolekyyli on peptidi, joka koostuu 36 aminohaposta, ja sen valmistus teollisessa mittakaavassa on erityisen herkkä, koska se vaatii 44 erilaista tuotetta ja 106 reaktiota. Enfuvirtidi toistaa osan gp41- glykoproteiinin HR2-toistuvasta alueesta, joka on läsnä HIV-vaipassa ja joka tapahtuu fuusion aikana hyökkäyksen kohteena olevan solun sytoplasman kalvon kanssa.

Enfuvirtidin vaikutusmekanismin on sitoutua gp41: een, mikä estää virionia aloittamasta fuusio- lyysisekvenssiä , mikä johtaa tavallisesti HIV- kapsidin tunkeutumiseen solun sytoplasmaan .

Kunnes kehitys enfuvirtidin antiretroviraalisten hoitoon käytettävä HIV: tä vastaan toimivat sisällä tartunnan soluja , erityisesti T- 4 -lymfosyyttejä , jotka ovat tärkein tavoite HIV. Enfuvirtidi puolestaan ​​toimii HIV-replikaatiokierron alussa estämällä fuusio-hajoamista. Siten virioni ei pääse soluun ja ohjaa solukoneistoa sen eduksi.

Enfuvirtidi on tarkoitettu potilaille, joiden hoito epäonnistui erittäin aktiivisella retroviruslääkkeellä (HAART). Tämä vika tapahtuu, kun virus- kuormitus kasvaa ja määrä T- 4 -lymfosyyttien pienenee. Positiiviset tulokset on osoitettu myös HIV-positiivisten lasten hoidossa.

Enfuvirtidiä pidetään tehokkaana vain HIV-1: tä vastaan, eikä sitä suositella käytettäväksi HIV-2 : n hoitoon luonnollisen resistenssin takia.

Luonnollista vastustuskykyä HIV Enfuvirtidiresistenssiä näkyy seurauksena mutaatioita on HR1 ja HR2 sekvenssit. Mutta nämä mutaatiot eivät säily, kun enfuvirtidi lopetetaan.

Kliininen käyttö

Lääke annetaan ihonalaisena injektiona ilman tiettyä paikkaa, vaikka onkin suositeltavaa tehdä se vatsan , reiden tai olkavarren alueelle ja vaihtaa jokaisen injektion yhteydessä.

Käyttö yli 16-vuotiaille aikuisille on kaksi 90  mg: n injektiota päivässä yhdistettynä olemassa olevaan yhdistelmähoitoon. Yli 6-vuotiaiden lasten annos riippuu painosta, mutta kliiniset tutkimukset ovat vähemmän kattavia kuin aikuisilla.

Haitalliset vaikutukset ja käytön vaikeus

Haittavaikutuksia ovat reaktio pistoskohdassa (joka alle 10  prosentissa tapauksista voi johtaa melko vakavaan reaktioon), alttius bakteeri- keuhkokuumeelle ja useille muille infektioille . Tämä paikallinen reaktio sisältää amyloidoosin esiintymisen .

Lääke on valmistettava jauheesta ja steriilistä vedestä , tämän valmisteen komplikaation on vaikea käyttää ihmisille, jotka eivät halua paljastaa serologista tilaansa ympäröiville, mutta myös jakautumisessa kehoon (a ilmestyy masku, joka on hierottava). Hoffmann-La Roche -ryhmä kehittää kuitenkin yrityksen avulla uutta injektiopistotekniikkaa , jonka pitäisi ratkaista jotkut näistä vaikeuksista.

Kustannus

Vuonna 2003 Yhdysvalloissa enfuvirtidin yhden vuoden hoidon kustannukset olivat 20 000  dollaria .

Ulkoiset linkit

Viitteet

  1. laskettu molekyylimassa välillä "  Atomic painot Elements 2007  " on www.chem.qmul.ac.uk .
  2. (in) John Riley, "  Fuzeonilla lääkekehitys Timeline  " , Consumer Project Technology (näytetty 24 maaliskuu 2009 )
  3. (in) "  Tietoja Trimerisistä  " , Trimeris,2008(katsottu 24. maaliskuuta 2009 )
  4. (in) "  Trimeriksen strategiset liittoutumat  " , Trimeris,2008(katsottu 24. maaliskuuta 2009 )
  5. (FR) ”  Euroopan julkisesta arviointilausunnosta - Fuzeonin  ” , Euroopan lääkevirasto ,heinäkuu 2008(käytetty 23. maaliskuuta 2009 )
  6. (en) Sukaina Moledina, ”  Enfuvirtidi, uusi huume HIV-infektion hoidossa ,  ” Huomautuksia Emerging Health Technologies , kanadalainen koordinointitoimiston terveysteknologian arviointi ,Lokakuu 2003(käytetty 23. maaliskuuta 2009 )
  7. (FR) "  Echo Roche OFFICINE  " , Hoffmann-La Roche ,Lokakuu 2003(käytetty 25. maaliskuuta 2009 ) , s.  8 (1 PDF: stä)
  8. (fr) A.-G. Marcelin ja V. Calvez, ”  HIV: n vastustuskyky pääsyn estäjille  ” , Virologie,syyskuu 2007(katsottu 25. maaliskuuta 2009 )
  9. (fr) François Raffi, "  Enfuvirtide, ensimmäinen fuusion estäjä ihmisen immuunikatoviruksen aiheuttaman infektion hoidossa : vaikutusmekanismi ja farmakokinetiikka  " , Lääketiede ja tartuntataudit,2004(käytetty 23. maaliskuuta 2009 )
  10. (FR) "  tartunnan HIV-2 - Luku on" 2006 johdolla Pr. S Yeni - suositukset ranskalaisen asiantuntijaryhmän  " , on Institute of Medicine ja Applied Epidemiology ,2006(käytetty 23. maaliskuuta 2009 )
  11. (en) L. Xun mukaan "  Resistenssi enfuvirtidille  " , tartuntatautien asiantuntijan kirje,2004(katsottu 25. maaliskuuta 2009 )
  12. (fr) "  Fuzéon - liite I - valmisteyhteenveto  " , Euroopan lääkevirasto ,2008(käytetty 23. maaliskuuta 2009 )
  13. D'Souza A, Theis JD, Vrana JA, Dogan A, "  Farmaseuttinen amyloidoosi, joka liittyy ihonalaisen insuliinin ja enfuvirtidin antamiseen  ", Amyloid , voi.  21, n °  2kesäkuu 2014, s.  71–5 ( PMID  24446896 , PMCID  4021035 , DOI  10.3109 / 13506129.2013.876984 )
  14. (en) "  Kun Roche painostaa  " , pöytäkirjat 45,31. joulukuuta 2006(käytetty 23. maaliskuuta 2009 )