Guanylaattisyklaasi
Guanylaattisyklaasi
ihmisen guanylaattisyklaasin ( PDB 3UVJ ) aktiivinen kohta
| EY-nro | EY |
|---|---|
| CAS-numero |
| IUBMB | IUBMB-merkintä |
|---|---|
| IntEnz | IntEnz-näkymä |
| BRENDA | BRENDA-sisäänkäynti |
| KEGG | KEGG-tulo |
| MetaCyc | Aineenvaihduntareitti |
| PRIAM | Profiili |
| ATE | Rakenteet |
| MENNÄ | AmiGO / EGO |
Guanylaattisyklaasin järjestelmä mahdollistaa, kuten adenylaattisyklaasia ja fosfolipaasi C-järjestelmät , monistaminen hormonaalista viestin johtaa soluvasteen.
Guanylaattisyklaasi hajottaa GTP : n sykliseksi GMP: ksi tai cGMP: ksi (toinen lähetin) . Hormonaalinen sanomanvahvistusjärjestelmä (ensimmäinen lähetin) on kytketty cGMP-riippuvan proteiinikinaasin (PKG) aktiivisuuteen . Guanylaattisyklaasia on kahta muotoa:
- kalvomuoto
- sytosolinen muodossa , joka tunnetaan nimellä liukoinen
Rakenne
Se on heterodimeeri, joka muodostuu kahdesta alayksiköstä, alfasta ja beetasta , joiden geenit ovat GUCY1A2 , GUCY1A3 , GUCY1B2 ja GUCY1B3 .
Kalvomuodon aktivointi
Se koostuu neljästä alueesta:
- N-terminaalinen solunulkoinen domeeni
- transmembraaninen domeeni
- solunsisäinen mutta ei-funktionaalinen tyrosiini kinaasin kaltainen domeeni
- C-terminaalinen solunsisäinen katalyyttinen domeeni: Guanylate Cyclase stricto sensu
Hormonin (esimerkiksi sydämen atriumin (atrium) tuottama eteisen natriureettinen peptidi (ANP)) sitoutuminen ja natriumin (natriureetti) virtsaan erittymisen stimulointi johtaa suoraan reseptori-guanylaattisyklaasin katalyyttisen domeenin aktivoitumiseen Havaittu reseptorin tyypin kinaasidomeenin fosforylaatio johtuu toisen proteiinikinaasin vaikutuksesta ja stabiloi guanylaattisyklaasin aktivaation. Proteiinifosfataaseilla on päinvastainen vaikutus. Aktivoi PKG tai cGK - niminen proteiinikinaasi Toisin kuin katalyyttinen alayksikkö proteiinikinaasi PKA: n (cAMP: n kohde) PKG: n vapauttamat katalyyttiset alayksiköt pysyvät aina sytosolisena, eivät koskaan pääse ytimeen.
Liukoisen muodon aktivointi
Liukoinen guanylaattisyklaasi koostuu NO: lle herkästä aβ- heterodimeeristä ( typpimonoksidi : NO: ta tuotetaan arginiinin katabolian avulla ). NO: n sitoutuminen a: hon ja p: hen sallii guanylaattisyklasin aktivoitumisen. Liukoinen muoto aktivoidaan myös eikosanoidien biosynteesin välituotteilla ja muilla nitraateilla, kuten isoamyylinitriitillä ja natriumnitroprussidilla.
Inaktivointi
Paluu lepoon tapahtuu hydrolysoimalla cGMP: stä 5'GMP: ksi käyttäen PDE: tä (adenylaattisyklaasi / cAMP / PKA-järjestelmässä mukana olevan isoformi).
Lääketieteellinen käyttö
In verenpainetauti on vika tuotanto NO , joten se ei voi aktivoida guanylaattisyklaasi-. Yksi hoitomenetelmä koostuu NO-luovuttajan , kuten nitroglyseriinin tai natriumnitroprussidin, antamisesta tai myös fosfodiesteraasien estämisestä , mikä pidentää tuotetun cGMP: n vaikutusta.
Linaclotide on peptidi tietenkin reseptorin aktivaattori guanylaattisyklaasin C sijaitsee endoteelissä suolen onteloon ja mahdollistaa kiihtyvyys suoliston kautta . Se voi toimia myös ummetusta vastaan ja sitä testataan tässä käyttöaiheessa. Plecanatide on toisen molekyylin saman perheen.
Riociguat on aktivoiva molekyylin liukoisen guanylaattisyklaasin ja testattiin erityisesti keuhkoverenpainetauti .
Huomautuksia ja viitteitä
- (en) Andresen V, Camilleri M, IA Busciglio et ai. " Viiden päivän linaklotidin vaikutus kulkeutumiseen ja suoliston toimintaan naisilla, joilla on ummetusta hallitseva ärtyvän suolen oireyhtymä " Gastroenterology , 2007; 133: 761-768
- (en) Lembo AJ, Schneier HA, Shiff SJ et ai. " Kaksi satunnaistettua tutkimusta linaklotidista krooniselle ummetukselle " N Engl J Med , 2011; 365: 527-536