Farmakokinetiikka

Farmakokinetiikka

Osa	Farmasia , farmakologia

Farmakokinetiikkaa , joskus kutsutaan "ADME" (katso alla) ja seuraten biofarmaseuttisen vaiheessa , tarkoituksena on tutkia kohtalon aktiivinen ainesosa sisältyy lääkkeen annon jälkeen kehossa. Ensimmäiseen kalvojen läpikulkua edeltäneen biofarmaseuttisen vaiheen jälkeen se sisältää neljä päävaihetta:

1. absorptio (A);
2. jakauma (D);
3. metabolia (M);
4. vaikuttavan aineen ja sen metaboliittien (E) erittyminen.

Farmakokinetiikka voi liittyä myös muiden kuin endogeenisten kemikaalien (tai ksenobioottien ) kohtaloon kehossa. Kun nämä aineet ovat myrkyllisiä tai annetaan myrkyllisinä annoksina, käytetään termiä "toksikokinetiikka". Toksikokineettiset tutkimukset osoittavat myös ei-kliinisessä farmaseuttisessa kehityksessä farmakokineettisiä tutkimuksia toistuvan annon jälkeen eläimillä, joiden aikana tutkitaan sivuvaikutusten ilmenemistä ajan myötä.

Farmakokinetiikkaa on kuin farmakodynamiikan osa-kuria farmakologian . Aforismi määrittelee sen `` mitä keho tekee lääkkeelle '', kun taas farmakodynamiikka määritellään `` mitä lääke tekee keholle. "

Vaikuttavan aineen farmakokineettisten parametrien määrittäminen antaa tietoa, joka antaa mahdollisuuden valita antoreitit ja galeeninen muoto sekä määrittää optimaalinen annosteluohjelma (annos, antotiheys) sen tulevaa käyttöä varten.

Kuvaava farmakokinetiikka: ADME-prosessit

Kansainvälinen lyhenne ADME, jota käytetään usein kuvaamaan farmakokinetiikkaa, viittaa sen neljään pääprosessiin: imeytymiseen, jakautumiseen, aineenvaihduntaan ja eliminaatioon. Toinen kansainvälinen lyhenne, jota käytetään yleisesti farmakokinetiikan merkitsemiseen, on "PK" englanniksi  : farmakokinetiikka .

Lyhenne ADME voi johtaa tulkintavirheeseen lääkkeen farmakokinetiikan oletettavasti tiukasti peräkkäisessä avaamisessa.Jos yksittäinen molekyyli kulkee peräkkäin ADME: n eri vaiheiden läpi peräkkäisessä järjestyksessä, kun olemme kiinnostuneita huumeiden saantivaiheiden A, D, M ja E yleinen luonne tapahtuu samanaikaisesti ja dynaamisesti. Osa suun kautta annetusta lääkeannoksesta voidaan siten jo suodattaa glomerulusten tasolla (eliminaatio), kun taas koko annos ei ole vielä imeytynyt täysin ruoansulatuskanavan tasolla (imeytyminen). Hetkellä t vaiheet A, D, M ja E tapahtuvat siis samanaikaisesti organismin sisällä.

Vapautuminen (biofarmaseuttinen vaihe)

Vaikuttava aine on vapautettava galeenisesta tai farmaseuttisesta muodostaan ​​imeytymispaikan saavuttamiseksi. Galeenisen muodon ( esim. Kapseli, liuos, kapseli, depotmuoto  jne. ) Olosuhteet:

• liukenemis- ja liukenemisnopeus, joka vaikuttaa vaikuttavan aineen resorptioprosenttiin;

Tätä vaihetta kutsutaan myös biofarmaseuttiseksi faasiksi ja joka on olennaisesti kriittinen suun muotoja tarkasteltaessa. Biofarmaseuttinen vaihe riippuu olennaisesti farmakologiassa tehdyistä valinnoista (farmaseuttisen kantajan valinta, käytettyjen matriisien tyyppi, päällysteet ja apuaineet). Tätä vaihetta ei voida pitää farmakokineettisenä vaiheena stricto sensu, koska molekyyli ei ole vielä läpäissyt ensimmäistä biologista estettä, vaikka se on annettu suun kautta  : ruoansulatuskanavan ontelon katsotaan itse asiassa olevan kehon ulkopuolella.

Imeytyminen

Vapautuneen farmaseuttisesta kantajasta aktiivisen aineen on ylitettävä biologiset membraanit imeytymispaikasta vereen päästäkseen systeemiseen verenkiertoon. Imeytyminen on seurausta kahdesta ilmiöstä: resorptiosta (kalvon kulku) ja ensikierron vaikutuksista (metabolinen biotransformaatio tapahtuu annon ja systeemisen jakautumisen välillä).

Terapeuttisten molekyylien resorptio tapahtuu useimmiten passiivisella diffuusiolla, jonka nopeutta säätelee Fickin laki . Tämä laki osoittaa, että nopeus on kääntäen verrannollinen tarkasteltavan membraanin paksuuteen ja riippuu yhdisteen liposoliukoisuudesta (Ks), vaihtopinnasta sekä pitoisuuserosta kalvon kummallakin puolella. Tämän lain ansiosta voidaan siis intuitiivisesti päätellä, että ohutsuolessa (suuri pinta-ala, pieni paksuus, voimakas vaskularisaatio, joka varmistaa merkittävän valumisen kalvon toisella puolella) on ominaisuuksia, jotka takaavat maksimaalisen imeytymisen lääkkeen oraalisen annon jälkeen).

Erityisesti on otettava huomioon neljä seikkaa:

• esteet, jotka on ylitettävä systeemiseen verenkiertoon siirtymiseksi: nämä ovat biologisia kalvoja, tyypiltään lipidejä, kuten:
  • seinän ruoansulatuskanavan aikana suun kautta koostumuksessa: tabletit , suun kautta liuoksina tai suspensioita ,  jne.
  • iho annettaessa perkutaanisia formulaatioita: voiteita , laastareita  jne.
  • peräsuolen seinämä ottaessa peräpuikkoja,
  • emättimen seinämä annettaessa emätinformulaatioita,
  • keuhkojen vuori hengitettäviä muotoja varten,
  • jne.
• imeytyneeseen lääkkeeseen liittyvät imeytymisolosuhteet:
• vaikuttavan aineen on oltava riittävän vesiliukoinen liukenemiseen,
  • vaikuttavan aineen on oltava riittävän rasvaliukoinen läpäisemään lipofiiliset biologiset esteet,
  • tehoaineen on oltava neutraalissa muodossa biologisten esteiden ylittämiseksi passiivisesti,
  • vaikuttavan aineen molekyylien koko voi myös olla tärkeä,
  • tuki tai ei kuljetusproteiineilla, jotka johtuvat helpotetusta diffuusiosta (SLC: OATP, PEPT-sisäänvirtausproteiinit) tai aktiivisesta kuljetuksesta (ABC-perhe, kuten p-glykoproteiini P tai MRP: n erilaiset isoformit, jotka osallistuvat molekyylien ulosvirtaukseen )
  • jne.
• imeytyminen liittyvät ehdot väliaine: Henderson-Hasselbalch yhtälö säädetään ionisaatiotila molekyylin, jolla on tietty pKa, funktiona pH: n väliaineesta, jossa se esiintyy. Tämän lain avulla voidaan päätellä molekyylin ionisaatioaste ja siten sen kyky vai ei diffundoitua passiivisesti biologisen kalvon läpi;
  
  • imeytyminen mahassa  : heikot happamat aktiiviset aineet imeytyvät mahasta, koska niitä ei ionisoida happamassa ympäristössä; ionisoimattomassa rasvaliukoisessa muodossa ne kykenevät siis ylittämään biologiset lipidiesteet. Vaikuttavien aineiden heikot emäkset imeytyvät heikosti vatsaan, koska ne ionisoituvat happamassa ympäristössä,
  • imeytyminen ohutsuolessa (väliaine, jonka pH vaihtelee 5: stä 8: een). Kun otetaan huomioon suurimman osan farmakologisesti aktiivisten molekyylien pKa, ohutsuolessa löydetty pH tarkoittaa, että valtaosa heikoista emäksistä tai heikosti happamista lääkkeistä löytyy pääasiassa ionisoimattomassa muodossa ja voi siten imeytyä passiivisella diffuusiolla.
  • mahalaukun tyhjenemisen merkitys. Jos se on liian nopeaa, mahalaukussa imeytyvillä lääkkeillä ei ole tarpeeksi aikaa kulkea mahalaukun seinämien läpi; jos se on liian hidasta, ohutsuolen absorboimat lääkkeet pääsevät verenkiertoon tietyllä viiveellä,
• käsite ensimmäisen kanavan  :
  Kun otetaan lääkettä suun kautta , jonka jälkeen imeytyminen ruoansulatuskanavasta, jonka vaikuttava aine on ensin kuljettaa porttilaskimon että maksaan ennen kuin se saavuttaa yleinen liikkeessä , ja siksi ennen sivustot toiminnan tasolla elinten . Vaikuttava aine voi siten käydä esisysteemisen maksan aineenvaihdunnan ennen kuin se saavuttaa yleisen verenkierron: tämä on maksan ensikierron vaikutus. Se on yleensä tärkein kvantitatiivisesti, mutta siellä on myös ensimmäinen ruoansulatuskanava (enterobakteerien entsymaattisen laitteiston ja joskus enterosyyttien entsyymien vaikutus) ja ensimmäinen keuhkokanava. Jokaisen merkitys on erilainen riippuen kyseisen aineen fysikaalis-kemiallisista ja biologisista ominaisuuksista.
  Verisuonijärjestelmän ansiosta maksan ensikierron vaikutus voidaan välttää suurelta osin peräpuikkona ( peräsuolen kautta ) annettuna : vain kolmasosa peräsuolen suonissa kiertävästä verestä kulkee maksan läpi ennen kuin se saavuttaa yleisen verenkierron. Tämä ensimmäinen kulku vältetään kokonaan antamalla sublingvaalisesti (lääke, joka liukenee kielen alle), aktiivinen aine imeytyy ja purkautuu kaulalaskimoihin, mikä johtaa suoraan verenkiertoon aortan kaaressa. Tämä ominaisuus tekee suuren osan näiden antotapojen kiinnostuksesta suhteellisen kiireellisissä tapauksissa (viidentoista minuutin tai puolen tunnin viivästyminen). Inhaloituna ja ihon läpi myös osittain välttää maksan alkureitin vaikutus.

Lopuksi aktiivisen aineen antaminen laskimonsisäisenä injektiona antaa suora pääsyn verenkiertoon ilman, että tarvitsee huolehtia yllä mainituista imeytymiseen liittyvistä ongelmista. Tämä tekee siitä ensisijaisen antoreitin hätätapauksissa. Kielenalaiset muodot mahdollistavat myös ongelman välttämisen, joka liittyy tiettyjen molekyylien heikkoon imeytymiseen ja ensimmäiseen maksan kulkuun.

Absorptiovaiheelle on tunnusomaista farmakokineettinen parametri, jota kutsutaan aktiivisen aineosan biologiseksi hyötyosuudeksi , joka on annetun molekyylin prosenttiosuus, joka saavuttaa systeemisen verenkierron. Tämä parametri selittää kalvojen läpi tapahtuvan resorption ja ensimmäisten ruoansulatuskanavan ja / tai maksan läpikulkujen ilmiöt. IV-reitin biologinen hyötyosuus on 100%, oraalisten muotojen hyötyosuus voi vaihdella 5%: sta 100%: iin riippuen ruoansulatuskanavan resorptioparametreista ja ensimmäisen maksan tai ruoansulatuskanavan painosta.

Jakelu

Vaikuttava aine, joka on saavuttanut systeemisen verenkierron, voi sitoutua enemmän tai vähemmän voimakkaasti ja palautuvasti plasman proteiineihin (albumiini, alfa-1-glykoproteiini, lipoproteiinit):

• esimerkkejä lääkkeistä, jotka sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin: dikoumaroli (antikoagulantti), fenytoiini (epilepsialääke);
• esimerkkejä lääkkeistä, jotka ovat sitoutuneet kohtalaisesti plasman proteiineihin: fenobarbitaali (epilepsialääke, unilääke), teofylliini (anti-astma) ...;
• esimerkkejä lääkkeistä, jotka sitoutuvat heikosti plasman proteiineihin: digoksiini (kardiotoninen), parasetamoli (analgeetti, kuumetta alentava aine) ...

Molekyyli löytyy verivirrasta vapaassa tai sitoutuneessa muodossa. Vain vapaa muoto kykenee kulkemaan biologisten membraanien läpi ja sen jälkeen aikaansaamaan farmakodynaamisen vaikutuksen. Sitoutunut muoto on varastoinnin ja kuljetuksen muoto, joka hajoaa vapauttaen molekyylin vapaassa muodossa massatoiminnan lain mukaisesti.

Tietyt lääkkeet voivat sitoutua myös veren kuviollisiin elementteihin (punasoluihin), joissa ne erotetaan.

Fysikaalis-kemiallisista ja biokemiallisista ominaisuuksista riippuen vaikuttava aine voi myös kertyä tiettyihin elimiin tai kudoksiin, jotka saattavat sisältää tai eivät välttämättä farmakologisia reseptoreita:

• affiniteetti kudosproteiineihin;
• affiniteetti nukleiinihappoihin  ;
• affiniteetti rasvoihin;
• affiniteetti kohdekudoksiin, jotka sisältävät farmakologisia reseptoreita.

Erityisesti aineen jakautumistilavuus voidaan laskea jakautumisen kvantitatiiviseksi kuvaamiseksi lääkkeen kehossa. Mitä suurempi tilavuus, sitä enemmän molekyyli jättää verisuonivirtauksen diffundoitumaan kehossa, mikä lisää todennäköisyyttä, että patologiasta vastaava kudos altistuu vaikuttavalle aineelle. Tietyt elimet, kuten aivot, on kuitenkin suojattu mahdollisesti myrkyllisten ksenobiotien vaikutuksilta erityisillä rakenteilla, kuten veri-aivoesteet. Nämä rakenteet voivat tehdä vaikeaksi aktiivisten aineiden pääsyn saavutettaviin farmakodynaamisiin reseptoreihin. Nousu nanolääketieteestä (soveltaminen nanoteknologian Pharmaceutical Sciences) olennaisesti tavoitteena on parantaa jakelua tehoaineiden tekemällä siitä tarkemmin kohti kudoksissa, jotka liittyvät käsiteltävään patologiaan.

Aineenvaihdunta

Se on lääkkeen transformaatio organismin entsymaattisella järjestelmällä, erityisesti maksatasolla (rikkaita ja monipuolisia entsymaattisia laitteita sisältävä elin) . Yleensä biotransformaatio johtaa enemmän hydrofiilisiin metaboliitteihin funktionalisaatioreaktioiden kautta. Hydrofiilisyyden kasvu antaa kehon eliminoida lääkeaineen helpommin virtsan kautta metaboliittien muodossa, jotka suodatetaan glomerulaarisella tasolla.

Näin tuotetuilla metaboliiteilla voi olla:

• ei toimintaa (poistettu suoraan);
• farmakologinen aktiivisuus ennen eliminaatiota;
• myrkyllinen aktiivisuus ennen eliminaatiota.

Metaboloituneet aineet voidaan muuntaa toiseksi aktiiviseksi tuotteeksi. Tätä ilmiötä voidaan hyödyntää suunnittelemaan inaktiivinen lääke potilaalle annetussa muodossa, mutta johtamaan aktiivisiin metaboliitteihin. Tätä kutsutaan sitten huumeiden ennakoivaksi lääkkeeksi. Tämä laite voi olla erityisen käyttökelpoinen, kun vaikuttavan aineen aktiivinen muoto aiheuttaa sellaisenaan antamisen tai imeytymisen vaikeuksia. Kapesitabiini (Xeloda) on esimerkki oraalisesta aihiolääkkeestä, jota käytetään ruoansulatuskanavan ja rinnan onkologiassa.

Eliminaatio

Kun läsnä systeemisessä verenkierrossa, vaikuttava aine lääkkeen pyrkii erittyy elin , joka käyttää monia eliminaatiomekanismeja ( erittymistä ja / tai metaboloitumisen). Elimistö eliminoi aktiivisen aineen joko muuttumattomassa muodossa tai yhden tai useamman yleensä inaktiivisen metaboliitin muodossa tai taas molemmissa muodoissa, vaihtelevissa osuuksissa. Tämä organismin "itsepuhdistus" määritetään puhdistuma-parametrilla.

Vapaa tila (CL)

Jokaisella elimellä on tulovirta (valtimoiden virtaus) ja lähtövirta (laskimoiden virtaus). Pienempi lääkeainekonsentraatio laskimotasolla kuin valtimotasolla osoittaa, että elin on eliminoinut osan lääkkeestä. Tämä elimen puhdistuskyky vastaa puhdistumisprosessia. Elimen lääkkeen veren tai plasman puhdistuma määritellään yleensä veren tai plasman tilavuudeksi, joka on täysin vapaa aineesta aikayksikköä kohti. Tämä parametri vastaa virtausnopeutta, joka ilmaistaan ​​ml / min

Maavara on ominaista:

• konsentraatio lääkkeen suulla elimen C (valtimoveren);
• lääkkeen pitoisuus elimen C V (laskimoveri) ulostulossa ;
• kyseisen elimen verenkierto Q.

Siksi lääke / elin-reaktio ilmaistaan ​​puhdistumana seuraavan suhteen mukaan:

VSLorgkloeie=Q⋅(VSAT-VSV)VSAT{\ displaystyle CL_ {organ} = Q \ cdot {\ frac {(C_ {A} -C_ {V})} {C_ {A}}}}

Kokonaispuhdistuma

Lääke ei puhdistu kehossa yleensä yhdellä ainoalla elimellä. Kehon mahdollisuudet päästä eroon lääkeaineesta ovat todellakin moninaiset.

Kahta mekanismia voidaan kuitenkin harkita:

• yhdisteen suora eliminointi;
• yhdisteen eliminointi biotransformaation (metaboloitumisen) jälkeen.

Lääkeaineen metabolia johtuu yleensä pääasiassa maksasta. Monilla muilla elimillä voi kuitenkin olla merkitystä: keuhkoissa, suolistossa tai aivoissa.

Erittymisreitit ovat myös useita. Loogisesti, hallitsevat reitit ovat yleensä virtsa- tai sappitiehyeitä, useimmiten konjugoitujen metaboliittien (ulosteiden) muodossa. Kuitenkin monet muut elimet voivat osallistua tähän eliminointiin: keuhkot, iho (hikoilu), sylkirauhaset, kyynelrauhaset ...

Siten lääke käy yleensä läpi useita puhdistusprosesseja. Kokonaispuhdistuma vastaa osittaisten puhdistumien (munuaisten, maksan, suoliston, keuhkojen jne.) Summaa. Hyvin kaavamaisesti erotetaan munuaispuhdistuma ja ekstrarenaalinen puhdistuma.

Extrarenaalinen puhdistuma on tulos:

• maksan puhdistuma, joka johtuu sapen puhdistuma-arvojen ja maksan metabolisen puhdistuman lisäyksestä;
• erilaiset metaboliset puhdistumat, jotka liittyvät keuhkojen, suoliston tai muiden elinten biotransformaatioon.

Yhteenvetona, hävitettäväksi

Maksa on vaikuttavan aineen biotransformaation pääkohde: vaikuttavan aineen metaboloituminen vesiliukoisiksi, aktiivisiksi tai inaktiivisiksi johdannaisiksi. Pienemmässä määrin se muodostaa eliminaation (sapen eliminaatio).

Munuaiset ovat muuttumattoman vaikuttavan aineen ja vesiliukoisempien metaboliittien tärkein erittymiselin:

• lääkkeen tai sen metaboliittien vapaan jakeen glomerulaarinen suodatus;
• putkimainen eritys;
• imeytyminen.

Analyyttinen farmakokinetiikka: käsitteet ja mallit

Annetun annoksen vaikutus

Lääkkeen farmakologinen tai terapeuttinen vaikutus voi liittyä plasman pitoisuuksien kehittymiseen ajan myötä. Tämä suhde, joka tunnetaan nimellä PK / PD (farmakokinetiikka-farmakodynamiikka), antaa mahdollisuuden määritellä:

• terapeuttinen kynnys: pienin pitoisuus, jonka alapuolella ei saavuteta aktiivisuutta;
• yläraja: suurin pitoisuus, jonka ylittyessä haittavaikutukset ilmenevät;
• terapeuttinen intervalli: välivyöhyke, jossa pitoisuudet ovat sekä aktiivisia että myrkyttömiä.

Aktiivisten ja myrkyllisten pitoisuuksien eron koko vaihtelee. Tätä eroa kutsutaan terapeuttiseksi indeksiksi . Siten erotetaan lääkkeet, joilla on korkea terapeuttinen indeksi, ja lääkkeet, joilla on alhainen terapeuttinen indeksi. Varten Jälkimmäisessä annokset annon on hyvin määritelty niin, että pitoisuudet plasmassa pysyvät tiukasti terapeuttisella alueella. Tämä pätee litiumiin , fenytoiiniin, digoksiiniin , teofylliiniin  jne.

Lääkeaineen farmakokinetiikkaan voivat vaikuttaa voimakkaasti ruokavalio , fysiologiset muuttujat, kuten munuaisten vajaatoiminta tai maksan vajaatoiminta, potilaan ikä ja myös lääkkeet, joita käytetään samanaikaisina lääkkeinä (ks. Alempi).

Antotiheyden vaikutus

Lääkkeitä annetaan hyvin yleisesti toistuvasti. Tavoitteet ovat samat kuin yhden hallinnon kohdalla:

• saada terapeuttinen teho mahdollisimman pian;
• ylläpitää aktiivista plasmakonsentraatiota aina terapeuttisella alueella;
• Vältä kertymistä, joka voi johtaa myrkyllisten vaikutusten ilmaantumiseen.

Alkaen perusperiaatteesta, että valittu annos on hyvin mukautettu, antotiheys on perustekijä asetettujen vaatimusten täyttämisessä. Plasmakonsentraatiot vaihtelevat kahden arvon välillä, yhden maksimin ja toisen minimin välillä. Optimaalisen tehokkuuden saavuttamiseksi enimmäispitoisuuden tulisi olla alle toksisen kynnyksen ja pienimmän pitoisuuden tulisi olla terapeuttisen kynnyksen yläpuolella.

Muu kuin osastoanalyysi

Farmakokineettisten tietojen analysointi ja farmakokineettisten ominaisuuksien ennustaminen voidaan tehdä yksinkertaisella ja nopealla menetelmällä, joka on ei-osastoanalyysi (se vastustaa osastomenetelmiä, jotka jakavat kehon käsitteellisesti sarjaksi homogeenisia laatikoita).

Ei-osastolliset menetelmät ovat pääasiassa farmakokineettisen profiilin (pitoisuus vs. aika) graafisia analyyseja, ja niiden avulla voidaan laskea niin sanotut toissijaiset farmakokineettiset parametrit , kuten käyrän alla oleva ala (AUC), eliminaatiovakio (k el ) tai aika (t max ), kun suurin pitoisuus (C max ) saavutetaan. ei-osastoanalyysi perustuu tilastollisten momenttien menetelmään , jossa tyypillisesti arvioidaan altistuminen aineelle veren pitoisuuden aikakäyrän kaavion käyrän alla olevan alueen perusteella.

AUC voidaan arvioida käyttämällä puolisuunnikkaan menetelmää, jossa kokonaispinta-ala lasketaan laskemalla yhteen jokaisen puolisuunnikkaan aikaväleillä rajaamat alueet. Tällä menetelmällä, jos aineen farmakokinetiikka on lineaarista, voidaan johtaa joitain ensisijaisia farmakokineettisiä parametreja . Täten puhdistuma (kuvattu aiemmin) on yhtä suuri kuin annos jaettuna AUC: llä tai eliminaation puoliintumisaika on yhtä suuri kuin ln (2) jaettuna k el (eliminaatiovakio määritetään regressiolla log-lineaarinen lopussa pistettä (ln (C 2 ) -ln (C 1 )) / (t 2 -t 1 )).

Tilastollisten momenttien menetelmällä muita muuttujia voidaan kuvata keskimääräisenä viipymäaikana (MRT) ja momenttikäyrän alla olevana pinta-alana (AUMC), missä MRT = AUMC / AUC.

Lokeroanalyysi

Osastomenetelmillä pyritään kuvaamaan suoraan aineen pitoisuuksien samanaikaista ajallista kehon kehon eri osissa (elimissä, kudoksissa tai soluissa). Nämä menetelmät täydentävät edellä kuvattuja kokeellisia menetelmiä, koska ne mahdollistavat tulosten paremman tulkinnan ja ekstrapoloida ne havaitsemattomiin tai jopa havaitsemattomiin olosuhteisiin (esimerkiksi raskaana oleville naisille).

Osastollinen lähestymistapa käsittää ruumiin kuvaamisen laatikoiden (osastojen) joukoksi, joissa pitoisuus on homogeeninen. Osastojen lukumäärä on vaihteleva: se voidaan pienentää yhdeksi osastoksi (ns. Yksiosainen malli), mutta sitä ei ole rajoitettu mallinnuksen tarpeiden mukaan. Tavoitteena on tunnistaa malli, toisin sanoen matemaattinen toiminto, jonka avulla voidaan parhaiten kuvata havaintojen (plasmapitoisuuksien) evoluutio ajan kuluessa lääkkeen antamisen jälkeen. Kun tämä toiminto on kuvattu ja jos se on riittävän vankka, se mahdollistaa yksilöiden mahdollisten vaihtelulähteiden tunnistamisen ja erityisesti simulaatioiden suorittamisen.

"Klassiset" osastomallit ja ns. "Fysiologiset" mallit (tunnetaan nimellä "  PBPK-mallit  ") erotetaan toisistaan ​​sen mukaan, väittävätkö nämä osastot kuvaavan anatomista todellisuutta vai ei. Viimeksi mainitut mallit perustuvat useimmiten in vitro saatuihin tietoihin farmakokineettisten vaiheiden kuvaamiseksi. Niiden hyödyllisyys lääkekehityksessä on tällä hetkellä lukemattomien tutkimusten kohteena.

Farmakokineettinen vaihtelu

Lääkkeen farmakokineettisen profiilin karakterisointi perustuu olennaisesti farmaseuttisen kehityksen kliinisissä vaiheissa kerättyihin havaintoihin. Nämä tutkimukset, jotka tehtiin pienellä otoksella terveitä vapaaehtoisia tai potilaita, jotka valittiin voimakkaiden inkluusiokriteerien mukaan, tuottavat siten keskimääräisiä parametreja (puhdistuma, eliminaation puoliintumisaika, jakautumistilavuus, hyötyosuus), jotka voivat vaihdella yksilöissä patofysiologisen tilan tai eksogeenisten tekijöiden mukaan.

Yksilöiden välisen farmakokineettisen vaihtelun tärkeimpiä syitä ovat:

- ikä, joka johtaa ruoansulatuskanavan muutoksiin, elinten perfuusionopeuksien vähenemiseen, glomerulusten suodatusnopeuden menetykseen, entsymaattisten aktiivisuuksien menetykseen maksatasolla, albuminemian muutokseen. - geneettiset polymorfismit, jotka vaikuttavat geeneihin, jotka koodaavat tiettyjä entsymaattisia isoformeja, jotka osallistuvat suuren määrän lääkkeiden (Cyp2D6, UGT1A1, DPD, Cyp2C9, Cyp2C19, CDA jne.) biotransformaatioon, kalvokuljettimia koodaavat geenit (ABC-perheet, MRP jne.), geenit, jotka koodaavat transkriptiotekijöitä, jotka säätelevät entsyymien tai kuljettajien ilmentymistä (PXR, CAR). - lääkkeiden yhteisvaikutukset, jotka aiheuttavat kilpailuilmiöitä useiden lääkkeiden välillä kohti samaa entsymaattista järjestelmää tai samaa kuljettajaa, indusoivat entsyymien induktio / estoilmiöitä tai muuttavat biologisia muuttujia (ruoansulatuskanavan tai virtsan pH) vuorostaan ​​vaikuttamalla farmakokineettisiin prosesseihin. - samanaikaiset sairaudet (fysiopatologiset tilat), jotka vaikuttavat elimiin, jotka osallistuvat ksenobiottien eliminaatio- ja erittymisprosesseihin: maksan ja sappien alue, lähinnä munuaisten toiminta

Kun se saavuttaa tietyn tason, farmakokineettinen vaihtelu voi johtaa poistumiseen terapeuttiselta alueelta tavanomaisella annoksella. Annostusohjelma on sitten laskettava uudelleen potilaan pitämiseksi terapeuttisella vyöhykkeellä, mikä takaa farmakologisen tehon ilman merkittävän toksisuuden riskiä. Rajoitettu joukko farmakoterapeuttisia luokkia, mutta edustaa hyvin suurta määrää lääkkeitä, koskee pääasiassa tätä ongelmaa: syöpälääkkeet, keskushermostolääkkeet, kardiologia, tartuntataudit.

Farmakokinetiikka ja lääkekehitys

Uuden kemiallisen kokonaisuuden (lääkekandidaatti) kehittäminen terapeuttisiin tarkoituksiin perustuu periaatteessa sen farmakokineettisen profiilin karakterisointiin. Tästä profiilista seuraa: - antotavan valinta (oraalinen muoto, parenteraalinen muoto) - tavallisen annosteluohjelman valinta, joka tuo suurimman osan potilaista terapeuttiseen vyöhykkeeseen, joka vaaditaan terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi aiheuttamatta toksisuutta. - farmakokineettisen vaihtelun mahdollisten syiden ja tekijöiden ymmärtäminen: iän vaikutus, munuaisten ja maksan toimintaan vaikuttavat samanaikaiset sairaudet, lääkkeiden yhteisvaikutukset, geneettiset polymorfismit jne. - maksan biotransformaatiosta johtuvien metaboliittien tunnistaminen ja niiden mahdollisten vaikutusten luonnehdinta.

On hyväksytty, että 40% lääkekehityksen pysähtymisistä 1990-luvulla johtui suoraan epäedullisesta farmakokineettisestä profiilista (alhainen oraalinen hyötyosuus, reaktiivisten metaboliittien ulkonäkö, epäedullinen biologinen jakautuminen). Näiden sudenkuopien voittamiseksi ja hankausnopeuden vähentämiseksi lääketeollisuus integroi nyt farmakokineettisen profiilin ensimmäisen tutkimusvaiheen Discoveryyn pahojen ehdokkaiden poistamiseksi nopeasti "nopean tappamisen" teorian mukaisesti. Tämä strategia on nyt mahdollistanut epäsuotuisaan farmakokineettiseen profiiliin liittyvien kehityspysähdysten määrän vähentämisen 10 prosenttiin johtuen aikaisempien DM-PK-tutkimusten vähiten mielenkiintoisten molekyylien eliminoinnista tutkimusvaiheessa ("varhainen farmakokinetiikka") tai ADMET (ADME + maksatoksisuus).

Tutkimusvaiheen alkuvaiheen tutkimusten lisäksi farmakokinetiikkaa tutkitaan myös laajasti:

- Ei-kliinisessä kehityksessä, in vitro -malleissa ja eläimillä. - Kliinisessä kehityksessä terveillä vapaaehtoisilla (vaiheen I tutkimukset) tai potilailla (vaiheen II – III tutkimukset).

Huomautuksia ja viitteitä

1. Johan Gabrielsson ja Daniel Weiner , ”  Non-compartmental analysis  ”, Methods in Molecular Biology (Clifton, NJ) , voi.  929,2012, s.  377–389 ( ISSN  1940-6029 , PMID  23007438 , DOI  10.1007 / 978-1-62703-050-2_16 , luettu verkossa , käytetty 28. syyskuuta 2017 )
2. (in) Jürgen B. Bulitta ja Nicholas HG Holford , Non-analyysillä. Wileyn kliinisten kokeiden tietosanakirja , John Wiley & Sons, Inc.,2007( ISBN  9780471462422 , DOI  10.1002 / 9780471462422.eoct340 / full , lue verkossa ) , s.  1-21

Aiheeseen liittyvät artikkelit

• Farmakokineettiset parametrit
• Biologinen jakso
• Biofarmaseuttinen vaihe

<img src="https://fr.wikipedia.org/wiki/Special:CentralAutoLogin/start?type=1x1" alt="" title="" width="1" height="1" style="border: none; position: absolute;">