Sykloli

Cyclol mekanismi on ensimmäinen rakenteellinen malli on globulaarisen proteiinin . Sen kuvitteli Dorothy Wrinch 1930-luvun lopulla, ja se perustuu kolmeen oletukseen:

  1. ensinnäkin, että kaksi peptidiryhmää voi rekombinoitua syklolireaktiolla (kuvio 1); tämä mekanismi on kovalenttinen versio on vety sillan sidos välillä peptidin ryhmiä. Näitä reaktioita oli havaittu ergopeptidien ja muiden yhdisteiden kanssa;
  2. toiseksi, että samoissa olosuhteissa aminohapot synnyttävät spontaanisti niin monta sykliyhdistelmää kuin mahdollista, jolloin syntyy syklolimolekyylejä (kuvio 2) ja sykliyhdisteitä (kuvio 3). Näitä syklolimolekyylejä ja -yhdisteitä ei ole koskaan havaittu;
  3. lopuksi hypoteesi esittää, että pallomaisilla proteiineilla on tertiäärinen rakenne, joka vaikuttaa kyllästyneistä sykloyhdisteistä muodostuvien platonisten kiintoaineiden tai puolisäännöllisten polyhedeiden rakenteisiin. Tällaisia ​​molekyylejä ei myöskään ole koskaan havaittu.

Vaikka sen jälkeen kerätyt tiedot ovat osoittaneet, että tämä pallomaisen proteiinirakenteen malli on korjattava, monet sen ennustuksista on varmistettu: paitsi syklolireaktion olemassaolo myös hypoteesi, että hydrofobien vuorovaikutukset ovat ensisijaisesti vastuussa proteiinin taittumisesta . Syklolimekanismi on kannustanut monia tutkijoita tutkimaan proteiinien rakennetta ja kemiaa, ja se on perusta useimmille DNA-kaksoiskierteen ja proteiinien toissijaisen rakenteen tulkinnoille . Lopuksi, historia koskevissa keskusteluissa malli havainnollistaa, kuinka empiirinen refutations antaa elämän tieteellinen menetelmä .

Historiallinen konteksti

1930-luvun puolivälissä, analyyttisiä tutkimuksia mukaan ultrasentrifugoimalla on Theodor Svedberg oli osoittanut, että proteiineilla on hyvin määritelty kemiallinen rakenne, ja eivät ole vain aggregaatteja pienemmät molekyylit. Nämä samat tutkimukset näyttivät osoittavan, että molekyylipaino proteiinien ne voidaan luokitella yhteinen jaettava painot kaksi kokonaislukua, muotoa M w = 2 p 3 q  Da , jossa p ja q ovat kaksi positiivista kokonaislukua. Siitä huolimatta oli hankalaa määrittää proteiinin tarkka molekyylipaino ja aminohappojen määrä. Svedberg oli myös osoittanut, että vaihtamalla liuotinta voisimme hajottaa proteiinin kevyemmiksi molekyyleiksi, joita nyt kutsutaan kvaternaarisiksi rakenteellisiksi modifikaatioiksi .

Kemiallinen rakenne on proteiinien oli yhä kiistanalainen aikaan. Laajimmin hyväksytty (ja lopulta oikein) hypoteesi oli, että proteiinit ovat lineaarisia polypeptidejä , eli polymeerejä on haarautumaton amino- happoja, yhdistetty peptidisidoksilla . Mutta proteiini on ketju, joka sisältää tyypillisesti satoja aminohapposäikeitä - ja useat tunnetut tutkijat (mukaan lukien Emil Fischer) epäilivät tällaisten pitkien lineaaristen makromolekyylien stabiilisuutta liuoksessa . Uusia epäilyjä syntyi proteiinien polypeptidiluonteesta, kun jotkut entsyymit hajottavat proteiineja, mutta eivät peptidejä, kun taas muut entsyymit hajottavat peptidejä, mutta eivät taitettuja proteiineja. Yritykset syntetisoida proteiineja in vitro ovat osoittautuneet turhiksi aminohappojen kiraalisuuden vuoksi, koska luonnolliset proteiinit sisältävät vain kääntyviä aminohappoja. Siksi aloimme etsiä uusia kemiallisia proteiinimalleja: siis Emil Abderhaldenin diketopiperatsiinihypoteesi . Mikään muu malli ei kuitenkaan ole vielä pystynyt selittämään, miksi proteiinit tuottavat aminohappoja ja peptidejä vain hydrolyysillä ja proteolyysillä. Kuten Linderstrøm-Lang osoitti, nämä proteolyysitulokset osoittivat, että denaturoidut proteiinit ovat polypeptidejä, mutta tietoa taitettujen proteiinien rakenteesta ei ollut vielä saatavilla; myös denaturaatio voi johtua kemiallisesta transformaatiosta, joka muuttaa taitetut proteiinit polypeptideiksi.

Prosessi proteiinin denaturoitumisen (toisin kuin hyytyminen ) oli löydetty vuonna 1910, jonka Harriette Chick ja Charles James Martin , mutta sen luonne säilyi salaperäinen. Tim Anson ja Alfred Mirsky olivat osoittaneet, että denaturoituminen on palautuva kahden tilan prosessi, joka vaikuttaa kemiallisiin ryhmiin, jotka ovat käytettävissä kemiallisissa reaktioissa, mukaan lukien hajoaminen entsyymien avulla. Vuonna 1929 Hsien Wu muotoili oikean hypoteesin, jonka mukaan denaturoituminen vastaa proteiinin avautumista, puhdasta muodonmuutosta, joka kuitenkin tekee aminohappoketjut haavoittuviksi liuottimelle. Mirsky ja Linus Pauling olivat lisäksi muotoilleet Wu-hypoteesin itsenäisesti vuonna 1936  ; biologit eivät kuitenkaan voineet sulkea pois sitä, että denaturoituminen vastaa proteiinin kemiallista transformaatiota, hypoteesi muun muassa romahti vasta 1950-luvun lopulla.

Röntgenkristallografian oli juuri perustaa kuria 1911, ja sen laajuus, rajoittuu aluksi "suolat" kiteinen edennyt nopeasti, jotta monimutkaisten molekyylien, kuten kolesteroli  ; Pienimmissäkin proteiineissa on kuitenkin yli 1000 atomia, mikä tekee niiden rakenteen määrittämisestä pelottavan palapelin. Niinpä Dorothy Crowfoot Hodgkin oli hankkinut pienen proteiinin, insuliinin , kristallografiset tiedot vuonna 1934 , mutta sen rakennetta ei selvitetä vasta 1960-luvun lopulla. 1930-luvulta lähtien röntgenkristallografian tulokset olivat kuitenkin saatu lukuisille luonnollisille kuituproteiineille , kuten villalle tai hiuksille (keratiini): William Astbury oli ehdottanut niiden tulkitsemista toissijaisista rakenteista , kuten " alfa-heliksi  " tai "  beeta-levyn malli  . "

1930-luvulla proteiinien rakennetta ei ymmärretty, mutta myös fyysiset vuorovaikutukset, jotka varmistivat sen vakauden. Astbury oletti, että kuituproteiinien rakenne pysyi vakaana beetasivuille vaikuttavien vety-silta-sidosten vaikutuksesta. Dorothy Jordan Lloyd puolestaan ​​väitti, että pallomaiset proteiinit stabiloituvat vety-silta-sidoksilla vuonna 1932, ja tämän teorian jatkavat Alfred Mirsky ja Linus Pauling . Mutta lopussa luento toimitetaan 1933 klo Oxford Junior tieteellinen seura , jonka Astbury, fyysikko Frederick Frank arveltu, että kuituproteiini α- keratiini voidaan vakiinnuttaa jollain muulla järjestelyllä: hybridisaatio kovalenttinen of peptidien jonka cyclol reaktion: cyclol hybridisaatio saattaa yhteen kaksi peptidiryhmää, typpi- ja hiiliatomit olisivat vain noin 1,5  A: n päässä toisistaan, kun taas vety-sillan ollessa kyseessä ne ovat noin 3 A: n päässä toisistaan  . Tämä ajatus kiehtoi JD Bernalia siihen pisteeseen, että hän kutsui matemaatikon Dorothy Wrinchin tutkimaan tämän mekanismin kanssa yhteensopivia geometrisia rakenteita.

Alkuperäinen teoria

Wrinch tekee tästä hypoteesista pian integroidun proteiinirakenteen mallin. Hän esittelee perussyklolimekanismin ensimmäisessä artikkelissaan (1936). Se osoitti mahdollisuuden mukauttaa polypeptidejä syklissä renkaiden muodostamiseksi (mikä on vahvistettu ) ja ehdotti, että nämä renkaat voisivat olla sisäisten rekombinaatioiden paikka sykloliksi kutsutun reaktion kautta (mitä tapahtuu, vaikkakin harvoin). Hypoteesin perusteella, että peptidisidoksen syklolimuoto on vakaampi kuin amidimuoto, Wrinch päätteli, että tietyt sykliset peptidit kehittävät spontaanisti niin monta syklolisidosta kuin mahdollista (kuten sykoli 6 kuviossa 2). Olettaen lisäksi, että kemialliset sidokset säilyttävät samat ketjupituudet, suunnilleen 1,5  Å , syklolimolekyyleillä tulisi olla kuusikulmainen symmetria; Vertailun vuoksi NC- ja CC-joukkovelkakirjojen pituudet ovat vastaavasti 1,42  Å ja 1,54  Å .

Näitä renkaita voidaan pidentää loputtomiin sykloliyhdisteen muodostamiseksi (kuvio 3). Tällaisilla yhdisteillä on pitkäikäinen lähes kiteinen järjestely, jonka Wrinch ajatteli olevan sopiva kuvaamaan proteiineja, koska niiden on tiivistettävä satoja aminojuovoja. Toinen mielenkiintoinen näkökohta näille molekyyleille tai yhdisteille: niiden haarat aminohappoketjuina ulkonevat vain toisella puolella; vastakkaisella puolella ei ole tason ulkopuolisia ketjuja. Siten yksi kasvot on täysin riippumaton peptidin primäärisekvenssistä , jonka Wrinch uskoi pystyvän selittämään proteiinien sekvenssi-riippumattomuuden.

Ensimmäisessä artikkelissaan Wrinch teki selväksi, että syklolimekanismi oli vain toimiva hypoteesi, proteiinirakenteen potentiaalisesti kelvollinen malli, jota tarvitsi siis vahvistaa havainnoilla; mutta muutaman vuoden kuluttua kokeet ja kilpailevien mallien ilmestyminen osoittivat, että tämä mekanismi oli kestämätön hypoteesi pallomaisten proteiinien tapauksessa.

Vakauden ongelma

Wrinch ja Frank kyseenalaistivat kahdessa kirjeessään Nature- toimittajalle (1936) peptidien sykli- ja amidimuotojen stabiilisuuden. Peruslaskenta osoittaa, että syklolimuoto on huomattavasti vähemmän vakaa kuin toinen; siksi syklolihypoteesista olisi pitänyt luopua, ellei tunnisteta erityistä energialähdettä, jolla on stabiloiva vaikutus. Aluksi Frank väitti, että syklolilla oli spesifisiä vuorovaikutuksia liuottimen kanssa; tämän jälkeen Wrinch ja Irving Langmuir muotoilivat hypoteesin, jonka mukaan ei-polaaristen sivuketjujen hydrofobinen yhdistys antaa riittävästi energiaa syklolireaktioiden mahdollistamiseksi.

Syklolisidoksen volatiliteettia pidettiin mallin mielenkiinnon kohteena, koska se selitti denaturoitumisen ilmiöt  ; syklolisidosten palautuvuus vakaampaan amidimuotoonsa antaa mahdollisuuden avata niiden rakenne ja altistaa nämä sidokset proteaasien vaikutukselle , mikä on kokeiden mukaista. Aikaisemmat tutkimukset olivat osoittaneet, että paineen muutoksella denaturoidut proteiinit ovat usein eri tilassa kuin samat korkean lämpötilan denaturoidut proteiinit, mikä on tulkittu suotuisaksi denaturoitumisen syklolimallille.

Mutta Langmuir-Wrinch -hypoteesi "hydrofobisesta stabiloinnista" putosi maineeseen samanaikaisesti syklolihypoteesin kanssa, ja tämä erityisesti Linus Paulingin aloitteesta , joka suosi hypoteesin proteiinien rakenteellisesta stabiloinnista vetyillä . Kestää vielä 20 vuotta, ennen kuin “hydrofobiset vuorovaikutukset” tunnustetaan yhdeksi olennaisista proteiinin taittumisen ajureista.

Sterinen täydentävyys

Kolmannessa artikkelissa sykloleista (1936) Wrinch huomautti, että useat "fysiologisesti aktiiviset" aineet, kuten steroidit, koostuvat yhdistetyistä kuusikulmaisista hiilirenkaista ja että ne voivat tarjota steeristä komplementaarisuutta haarattomien syklolimolekyylien, aminohappojen pintojen kanssa. Siksi Wrinch katsoi, että tämä steerinen komplementaarisuus oli yksi tärkeimmistä kriteereistä sille, että molekyyli tulisi ja yhdistyisi proteiinin kanssa.

Wrinch meni niin pitkälle, että hän ehdotti, että proteiinit ovat kaiken biologisten molekyylien synteesin alku. Ja jopa sen perusteella, että solut hajottavat omat proteiininsa vain äärimmäisessä ravinnepuutteessa, elämä ei voisi olla olemassa ilman proteiinia.

Hybridi-mallit

Alusta lähtien syklolireaktiota oli pidetty vetysidoksen "kovalenttisena versiona". Siksi ajatus näytti luonnolliselta muodostaa hybridimalleja, joissa yhdistyvät nämä kaksi kemiallisen sidoksen tyyppiä. Tämä antoi materiaalin Wrinchin neljännelle artikkelille syklolimallista (1936), joka kirjoitettiin yhteistyössä Dorothy Jordan Lloydin kanssa , joka oli ehdottanut, että pallomaiset proteiinit stabiloituvat vetysidoksilla. Toinen artikkeli julkaistiin vuonna 1937, ja siinä mainittiin muita kirjoittajia proteiinien vetysidoksen puolesta, kuten Maurice Loyal Huggins ja Linus Pauling .

Wrinch kirjoitti myös artikkelin William Astburyn kanssa mahdollisuudesta keto-enoli-isomeroida> C α H α karbonyyliamidiryhmällä> C = O, mikä tuottaa hybridisaatiota> C α- C (OH α ) <ja jossa happea korvattiin hydroksyyliradikaalilla. Nämä reaktiot voisivat kehittää syklejä viidellä haaralla, joissa klassinen syklolihypoteesi ilmoitti kuusi; mutta tämä keto-enolihypoteesi ei mennyt pidemmälle.

Palloidiyhdisteet

Viidennessä artikkelissaan sykloleista (1937) Wrinch hahmotteli olosuhteet, joissa kaksi tasoista sykloliyhdistettä voisivat yhdistää muodostaen ei-tasomaisen molekyylin. Kun otetaan huomioon kemiallisten sidosten asettamat kulmat, hän ehdotti matemaattista yksinkertaistusta, joka koostuu kuuden ei-tasomaisen molekyylin rengasaggregaattien esittämisestä kuusikulmalla, jonka kärjet ovat kemiallisten sidosten väliaineita, ja miehittää molekyylien keskitason. Tämän esityksen avulla voidaan nähdä selvästi, että tasomaiset sykloliyhdisteet voivat yhdistyä, jos tasojen kaksikulmainen kulma on säännöllisen tetraedrin kulma (kulma 8 = arccos (-1/3) ≈ 109,47 °).

Voimme kuitenkin rakentaa suuren määrän polyhedraa tätä kriteeriä noudattaen, alkaen katkaistusta tetraedristä , oktaedrista ja katkaistusta oktaedrista , jotka ovat platonaisia ​​kiinteitä aineita tai puolisäännöllisiä polyhedraa . Tutkimalla vain ensimmäisen suljettujen syklolien kokoelman (ne, jotka on rakennettu katkaistuksi tetraedriksi), Wrinch pystyi todentamaan, että ketjussa läsnä olevien aminohappojen määrä kasvaa kvadraattisesti (~ 72 n 2 , missä n on yhdisteen syklo C n ). Siten, cyclol C 1 on 72 säikeet aminohappoja, cyclol C 2 , 288 säikeistä, jne. Ensimmäiset kokeelliset vihjeet tämän ennustuksen tueksi tulivat Max Bergmannilta ja Carl Niemannilta , joiden proteiiniaminohappolukemat antoivat kokonaislukukertoimet 288 ( n = 2). Yleisemmin syklolimalli perustui Theodor Svedbergin ultrasentrifugointi- analyysin uraauurtaviin tuloksiin. Hän ehdotti, että proteiinien molekyylipaino mahdollisti niiden jakamisen kahteen luokkaan.

Syklolimalli oli siis yhteensopiva pallomaisen proteiinin tunnettujen ominaisuuksien kanssa.

  1. Sentrifugointianalyysit osoittivat, että pallomaiset proteiinit ovat merkittävästi tiheämpiä kuin vesi (~ 1,4  g / ml ) ja että ne ovat tiheä ryhmä radikaaleja; Wrinch oletti, että "tiheä järjestely" tarkoitti "säännöllistä järjestelyä". "
  2. Suurista mitoistaan ​​huolimatta jotkut proteiinit kiteytyvät välittömästi symmetristen kiteiden muodossa, mikä on yhteensopivaa kemiallisten yhdistelmien päällekkäisten symmetristen pintojen kanssa.
  3. Proteiinit vievät metalli-ioneja; ja koska metalli-ioneja sitovien kohtien on sovitettava spesifiset sitoutumiskulmat (esim. tavallisen oktaedrin kulmat), on todennäköistä, että kaikki proteiini vaikuttaa kiteiden geometriaan.
  4. Kuten edellä todettiin, syklolimalli tarjoaa yksinkertaisen kemiallisen selityksen pallomaisten proteiinien denaturoinnille ja vaikeudelle liuottaa proteaaseihin.
  5. 1930-luvulla uskottiin, että proteiinit ovat vastuussa kaikkien biologisten molekyylien synteesistä, alkaen monimutkaisista proteiineista. Wrinch totesi, että kiinteä ja yhtenäinen rakenne oli suotuisa rekombinaatiolle, kuten Francis Crickin ja Watsonin DNA-suunnittelussa ilmenee replikaatiomekanismilla . Koska monilla biologisilla molekyyleillä on kuusikulmainen rakenne, kuten sokereilla ja steroleilla , on todennäköistä, että niiden emäproteiineilla itsellään on kuusikulmainen rakenne. Wrinch tiivisti mallinsa ja palautti mieleen molekyylipainomittaukset, jotka vahvistavat sen kolmessa katsausartikkelissa.

Ensimmäiset sovellukset

Nyt kun teoreettinen malli selittää pallomaisen proteiinin rakenteen, Wrinch päätti soveltaa sitä käytettävissä oleviin kristallografisiin tietoihin. Näin hän tuli siihen tulokseen, että naudan tuberkuloosin proteiini (523) on suljettu C 1 cyclol koostuu 72 aminohappotähteitä ja ruoansulatuskanavan entsyymi pepsiini , suljetun C 2 cyclol koostuu 288 aminohappotähteitä. Näiden lukujen todentaminen oli vaikeaa, koska proteiinien massan mittausmenetelmät, kuten analyysi ultrasentrifugoinnilla tai kemiallisilla punnituksilla, olivat edelleen hyvin epätarkkoja.

Wrinch myös päätellä, että insuliini on suljettu C 2 cyclol , joka koostuu 288 tähdettä. Insuliinille oli kuitenkin saatavilla joitain tarkkoja röntgenkristallografiatuloksia, joiden Wrinch tulkitsi vahvistavan mallinsa; tätä tulkintaa pidettiin kuitenkin yleensä ennenaikaisena. Dorothy Crowfoot Hodgkinin tarkat tutkimukset Pattersonin insuliinikaavioista osoittivat, että ne olivat suunnilleen yhteensopivia syklolimallin kanssa, mutta riittämättömät vahvistamaan mallin tarkkuutta.

Kumoaminen

Syklolimekanismi on voitettu useista syistä. Ensin Hans Neurath ja Henry Bull osoittivat, että syklolien toissijaisten ketjujen tiheys ei ollut yhteensopiva proteiinikalvoissa mitatun tiheyden kanssa. Sitten Maurice Huggins laski, että sykloliyhdisteen useiden sitoutumattomien atomien on oltava lähempänä toisiaan kuin niiden van der Waals -säde sallii  : esimerkiksi H α: n ja C α : n sisäisten atomien kohdalla avoimissa paikoissa on vain 1, 68  Å aukko (kuva 5 ). Haurowitz osoitti kemiallisilla analyyseillä, että proteiinien ulompi vaippa ei voinut sisältää monia hydroksyyliradikaaleja, toisin kuin syklolimalli ilmoitti. Samanaikaisesti Meyer ja Hohenemser totesivat aminohappojen syklolkondensaattien puuttumisen edes pieninä määrinä tai siirtymätilassa. Bergmann ja Niemann sekä Neuberger . ovat tuoneet enemmän klassisia argumentteja tätä syklolimallia vastaan. Infrapunaspektroskopia osoitti, että määrä karbonyyliryhmien proteiini on muuttumaton hydrolyysillä, ja että ehjä taitettu proteiinit tyydyttyneen amidin karbonyyli; nämä kaksi viimeistä havaintoa ovat ristiriidassa syklolihypoteesin kanssa, jonka mukaan karbonyylit muuttuvat hydroksyyleiksi taitetuissa proteiineissa. Lopuksi tiedetään, että proteiinit sisältävät proliinia huomattavissa määrin (tyypillisesti 5%); ja koska proliinista puuttuu vetyamidia ja sen typpirengas muodostaa jo kolme kovalenttista sidosta, proliinit näyttävät soveltumattomilta syklolireaktiolle eivätkä ne voi aggregoitua sykloliyhdisteeksi. Pauling ja Niemann kartoittivat kaikki kemialliset ja rakenteelliset todisteet syklolimallia vastaan. Lopuksi syklolimekanismin tukeva väite, nimittäin se, että kaikkien proteiinien aminohappotähteiden luku on 288, kumottiin vuonna 1939.

Wrinch yritti vastata väitteisiin pisteittäin. Mitä tulee steeriseen esteeseen, se havaitsi, että sidosten välisten kulmien ja sidosten laajuuden pienet muodonmuutokset ovat riittäviä kosketusten välttämiseksi tai ainakin niiden lukumäärän vähentämiseksi. Hän myös havaittu, että etäisyydet sitoutumattoman radikaalien molekyylin sisällä voi olla pienempi kuin niiden van der Waalsin säteiden  : siten, välinen etäisyys metyyliryhmiä on vain 2,93  Å , että heksametyylibentseeni . Syklolireaktion aktivointikynnyksen osalta Wrinch kiisti Paulingin laskelmat ja totesi, että molekyylinsisäiset energiat olivat liian huonosti tunnettuja voidakseen sulkea pois mallin pätevyyden tällä ainoalla perusteella. Vastauksena tiukasti kemiallisiin vastaväitteisiin Wrinch huomautti, että tutkitut bimolekyylireaktiot eivät välttämättä liity syklolimalliin ja että steerinen este voi olla riittävä estämään pintahydroksyylien rekombinaatio. Mitä tulee aminohappotähteiden määrään, Wrinch yleisti mallinsa siten, että se antoi muita kerrannaisia ​​kuin 288: erityisesti onnistui rakentamaan "minimaalisen" suljetun syklolimallin, joka käsitti vain 48 tähdettä ja tämän emäksen (virheellinen), se oli ensimmäinen, joka arvioi insuliinimonomeerin molekyylipainon noin 6000  Da: lla .

Siksi hän jatkoi väittäen, että syklolimalli oli edelleen potentiaalisesti elinkelpoinen pallomaisille proteiineille, ja ehdotti jopa sykliyhdisteiden läsnäoloa sytoskeletossa  ; mutta useimmat biokemistit olivat lakanneet uskomasta siihen, ja Wrinch omistautui nyt röntgenkristallografian aiheuttamiin matemaattisiin ongelmiin , joiden ratkaisemiseen hän oli suuresti osallistunut. Kuitenkin, fyysikko Gladys Anslow , Wrinch n kollegansa Smith College , joka tutki UV- absorptio spektrit proteiinien ja peptidien 1940 ja myönsi mahdollisuutta tulkita hänen tuloksia läpi cyclol mekanismi. Kuten Frederick Sanger alkoi valaista järjestyksessä insuliinia, Anslow julkaisi kolmiulotteisen cyclol malli sivuketjuja perustuu pitkälti "minimaalinen cyclol" tyyppisessä Wrinch (1948).

Osittainen kuntoutus

Syklolimallin kumoamiseen on yleensä liittynyt sen eri näkökohtien hylkääminen; merkittävä poikkeus oli kristallografi JD Bernalin lyhytaikainen kiinnostus Langmuir-Wrinch-hypoteesiin, jonka mukaan proteiinin taittuminen liittyy hydrofobiseen assosiaatioon. Kuitenkin 1950-luvulla oli mahdollista tunnistaa syklolisidosten olemassaolo syklisten peptidien pienissä molekyyleissä .

Terminologiaa on selvennettävä tässä. Klassinen syklolireaktio on yhden peptidiryhmän NH-amiinin lisääminen toisen peptidin C = O-karbonyyliradikaaliin; reaktiotuotetta kutsutaan atsasykloliksi . Vastaavasti oksasykloli muodostuu, kun OH-hydroksyyliradikaali tekee lisäyksen peptidyylikarbonyylin kanssa. Samoin tiasykloli muodostuu lisäämällä tioli-SH-radikaalia peptidyylikarbonyylin kanssa.

Ergotamiini oxacyclol alkaloidi erotetaan sieni Claviceps purpurea on ensimmäinen cyclol koskaan voidaan tunnistaa. Syklinen serratamolididepsipeptidi muodostuu myös oksasyklolireaktiolla. Kemiallisesti samanlaisia ​​syklisiä tiasykloja on myös saatu, ja klassisia atsasykloleja on havaittu pienissä molekyyleissä ja tripeptideissä. Peptidejä tuotetaan luonnollisesti atsasylolien hajoamisella, mikä on suora seuraus syklolimekanismista. Satoja syklolimolekyylejä on tunnistettu Linus Paulingin aktivaatiokynnyksen laskelmista huolimatta .

Pitkän hiljaisuuden jälkeen, jonka aikana hän oli omistautunut pääasiassa röntgenkristallografian matematiikkaan, Wrinch tervehti näitä löytöjä kaksinkertaisella innostuksella syklolimallista. Hän omisti kaksi tutkielmaa syklolimekanismin esittelylle ja pienille peptideille yleensä.

Oppitunti menetelmästä

Proteiinien rakenteen syklolimalli kuvaa hyvin dialektista prosessia tieteellisessä menetelmässä . Ensin muotoillaan alkuperäinen hypoteesi, jossa otetaan huomioon selittämättömät kokeelliset havainnot; tämän hypoteesin seuraukset piirretään, erityisesti tietyt ennusteet, jotka puolestaan ​​altistuvat kokemukselle. Tässä tapauksessa keskeinen hypoteesi on, että peptidien syklolimuotoa tulisi suosia amidimuotoon nähden. Tämä hypoteesi ennustaa sykloli-6-molekyylin ja sykliyhdisteen olemassaolon, jotka antavat pallomaisille proteiineille puolisäännöllisen polyhedran muodon. Yksi todennettavissa olevista teorian ennusteista on, että taitetun proteiinin karbonyyliradikaalien tulisi muuttua enimmäkseen hydroksyyliradikaaleiksi; kuitenkin sekä spektroskooppiset että kemialliset tulokset osoittavat, että tämä ei ole oikein. Syklolimalliin liittyy myös suuri aminohappotiheys taitettujen proteiinien sivuketjuissa ja proteiinikalvoissa, mikä on kokemusten valhe. Siksi syklolimalli on hylättävä ja proteiinien rakenteelle on laadittava uudet hypoteesit  : näin ilmestyvät 1940- ja 1950-luvuilla ehdotetut alfaheliksimallit .

On kirjoitettu, että syklolihypoteesi olisi pitänyt hylätä alusta alkaen sen ilmeisten ristiriitaisuuksien vuoksi, nimittäin steerisen esteen, sen kyvyttömyyden integroida proliinihapot ja vapaan energian ansiosta syklolireaktio mahdottomaksi; Kuitenkin, jos nämä moitteet tekevät syklolihypoteesista epätodennäköisen , ne eivät voi antaa meidän sanoa, että se on väärä . Syklolimalli oli ensimmäinen hyvin kuvattu rakenne selittämään pallomaisten proteiinien rakennetta: proteiinit ja molekyylien väliset voimat ymmärrettiin edelleen niin huonosti, että näitä huomautuksia ei voitu käyttää hypoteesin hylkäämiseen. Tämä selitti lisäksi useita proteiineille yhteisiä ominaisuuksia ja selitti tiettyjä kokeiden aikana ilmenneitä paradokseja. Vaikka sykloliteorialla on väärin yleisessä muodossaan, sillä oli tiettyjä näkökohtia, jotka myöhemmin vahvistettiin, kuten syklolireaktioiden olemassaolo tai hydrofobisten vuorovaikutusten merkitys proteiinien laskostumisessa . Voimme verrata tätä tilannetta kuin Bohrin mallin vetyatomin , joka aluksi näytti epätodennäköisenä, vaikka sen suunnittelija, ja jotka kuitenkin pohjusti kvanttifysiikan . Samoin Linus Pauling ehdotti yksityiskohtaista mallia DNA: n geometriasta, joka näytti myös mielikuvitukselta, mutta joka kannusti muita tutkijoita.

Päinvastoin, syklolihypoteesi tarjoaa esimerkin virheellisestä tieteellisestä teoriasta, vaikka niillä on kauniit symmetriaominaisuudet ja muodollinen eleganssi, ominaisuuksia, joita joskus pidetään järkevien tieteellisten teorioiden etuoikeutena. Esimerkiksi malli DNA-kierteen kaksi ja Crick ja Watson on joskus kuvataan "ilmeinen", koska ominaisuudet vetysidoksia ja symmetria; erityisissä ympäristöolosuhteissa on kuitenkin vähemmän symmetrisiä DNA-rakenteita. Samoin Albert Einstein katsoi, että yleisen suhteellisuusteorian teoria ei tarvinnut kokeellista vahvistusta; ja silti sitä oli muutettava, jotta se olisi yhteensopiva kvanttikenttäteorian kanssa .

Huomautuksia

  1. A Tiselius , "  Proteiinien ja aminohappojen kemia  ", Annual Review of Biochemistry , voi.  8,1939, s.  155–184 ( DOI  10.1146 / annurev.bi.08.070139.001103 )
  2. Katso T Svedberg , ”  Proteiinimolekyylien massa ja koko  ”, Nature , voi.  123, n °  3110,1929, s.  871 ( DOI  10.1038 / 123871a0 , Bibcode  1929Natur.123..871S )
  3. Katso T. Svedberg , “  Molekyylien sedimentaatio keskipakokentissä  ”, Chemical Review , voi.  14,1934, s.  1–15 ( DOI  10.1021 / cr60047a001 )
  4. Ks. M Bergmann ja Niemann C, "  Proteiinien rakenteesta: naudan hemoglobiini, muna-albumiini, karjan fibriini ja gelatiini  ", Journal of Biological Chemistry , voi.  118,1937, s.  301–314
  5. Katso T Svedberg , "  Proteiinien pH-stabiilisuusalueet  ", Transaction of the Faraday Society , voi.  26,1930, s.  741–744 ( DOI  10.1039 / TF9302600737 )
  6. Vrt. JS Fruton , "  Varhaiset teoriat proteiinirakenteesta  ", Annals of the New York Academy of Sciences , voi.  325,1979, s.  1-18 ( PMID  378063 , DOI  10.1111 / j.1749-6632.1979.tb14125.x , Bibcode  1979NYASA.325 .... 1F )
  7. Vrt. F. Hofmeister , "  Über Bau und Gruppierung der Eiweisskörper  ", Ergebnisse der Physiologie , voi.  1,1902, s.  759–802 ( DOI  10.1007 / BF02323641 )
  8. E. Fischer , "  Über die Hydrolysis der Proteinstoffe  ", Chemiker Zeitung , voi.  26,1902, s.  939–940
  9. Vrt. E. Fischer , "  Synthese von Depsiden, Flechtenstoffen und Gerbstoffen  ", Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft , voi.  46, n °  3,1913, s.  3253–3289 ( DOI  10.1002 / cber.191304603109 )
  10. Vrt. SPL Sørensen , "  Liukoisten proteiinien muodostuminen reversiibelisti dissosiaatiokomponenttijärjestelminä  ", Proceedings of the Carlsberg Laboratory , voi.  18,1930, s.  1–124
  11. mukaan JS Fruton , proteiineja, entsyymejä, Geenit: vuorovaikutus kemian ja biologian , New Haven, CT, Yale University Press,1999( ISBN  0-585-35980-6 )
  12. Vrt. E Abderhalden , "  Diketopiperazines  ", Naturwissenschaften , voi.  12,1924, s.  716-720 ( DOI  10.1007 / BF01504819 , Bibcode  1924NW ..... 12..716A )
  13. Vrt. E Abderhalden ja E. Komm, "  Über die Anhydridstruktur der Proteine  ", Zeitschrift für fiziologische Chemie , voi.  139,1924, s.  181-204 ( DOI  10,1515 / bchm2.1924.139.3-4.181 )
  14. K Linderstrøm-Lang , Hotchkiss RD ja G. Johansen, “  Peptide Bonds in Globular Proteins  ”, Nature , voi.  142, n °  3605,1938, s.  996 ( DOI  10.1038 / 142996a0 , Bibcode  1938Natur.142..996L )
  15. Katso H. Chick ja CJ Martin, ”  On the 'Heat' koagulointi Proteiinit,  ” Journal of Physiology , vol.  40,1910, s.  404–430 ; H Chick ja CJ Martin, "  Proteiinien" lämmön "hyytymisestä. II. Kuuman veden vaikutus muna-albumiiniin ja happojen ja suolojen vaikutus reaktionopeuteen  ”, Journal of Physiology , voi.  43,1911, s.  1–27 ; H. Chick ja CJ Martin, ”  Lämpöproteiinien hyytymisestä. III. Alkalien vaikutus reaktionopeuteen  ”, Journal of Physiology , voi.  45,1912, s.  61–69 ; Harriette Chick Chick ja CJ Martin, "  Proteiinien" lämmön "hyytymisestä. IV. Proteiinien agglutinaatiota kontrolloivat olosuhteet, joihin kuuma vesi on jo vaikuttanut  ", Journal of Physiology , voi.  45,1912, s.  261–295
  16. Katso ML Anson ja Mirsky AE , "  Protein Coagulation and its Reversal  ", Journal of General Physiology , voi.  13,1929, s.  121–132
  17. Katso ML Anson , ”  Protein Denaturation and the Properties of Protein Groups  ”, Advances in Protein Chemistry , voi.  2,1945, s.  361–386 ( ISBN  978-0-12-034202-0 , DOI  10.1016 / S0065-3233 (08) 60629-4 )
  18. H Wu , "  Tutkimukset proteiinien denaturoitumisesta. XIII. Denaturaation teoria  ”, Chinese Journal of Physiology , voi.  5,1931, s.  321-344Alustavat raportit esiteltiin ennen XIII kansainvälistä fysiologiakongressia Bostonissa (19. – 24. Elokuuta 1929) ja American Journal of Physiology -lehdessä lokakuussa 1929 .
  19. Ks. AE Mirsky ja Pauling L , ”  Alkuperäisten, denaturoitujen ja hyytyneiden proteiinien rakenteesta  ”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , voi.  22, n °  7,1936, s.  439-447 ( DOI  10,1073 / pnas.22.7.439 , Bibcode  1936PNAS ... 22..439M )
  20. Vuodesta H Neurath , Greenstein JP, FW Putnam ja JO Erickson, ”  The Chemistry of proteiinien denaturointi  ”, Chemical Reviews , vol.  34, n °  21944, s.  157–265 ( DOI  10.1021 / cr60108a003 )
  21. Alkaen F Putnam , ”  Protein Denaturointi,  ” The Proteins (H. Neurath ja K. Bailey, toim.) , Voi.  1B,1953, s.  807–892
  22. Katso WT Astbury ja HJ Woods, "  Proteiinien molekyylipaino  ", Nature , voi.  127, n °  3209,1931, s.  663-665 ( DOI  10.1038 / 127663b0 , Bibcode  1931Natur.127..663A )
  23. Vrt. WT Astbury , "  Jotkut ongelmat röntgenanalyysissä eläinten karvojen ja muiden proteiinikuitujen rakenteesta  ", Transaction of the Faraday Society , voi.  29, n °  1401933, s.  193–211 ( DOI  10.1039 / tf9332900193 )
  24. Katso D. Jordan Lloyd , ”  Kolloidirakenne ja sen biologinen merkitys  ”, Biological Reviews , voi.  7,1932, s.  254–273 ( DOI  10.1111 / j.1469-185x.1962.tb01043.x )
  25. Katso D. Jordan Lloyd ja Marriott, ”  Proteiinikuitujen turpoaminen. Osa II. Silk gut  ”, Transaction of Faraday Society , voi.  29,1933, s.  1228-1240 ( DOI  10.1039 / tf9332901228 )
  26. Katso WT Astbury , "  Recent Advances In the X-Ray Study of Protein Fibers  ", Journal of the Textile Institute , voi.  27,1936, s.  282–297
  27. Dorothy M. Wrinch , "  Proteiinien malli  ", Nature , Voi.  137, n: o  3462, = 1936, s.  411-412 ( DOI  10.1038 / 137411a0 , Bibcode  1936Natur.137..411W )
  28. Vuodesta DM Wrinch , "  energia muodostuminen 'Cyclol' Molekyylit  ", Nature , vol.  138, n °  3484,1936, s.  241-242 ( DOI  10.1038 / 138241a0 , Bibcode  1936Natur.138..241W )
  29. Vuodesta FC Frank , "  energia muodostuminen 'Cyclol' Molekyylit  ", Nature , vol.  138, n °  3484,1936, s.  242 ( DOI  10.1038 / 138242a0 , Bibcode  1936Natur.138..242F )
  30. Mukaan Irving Langmuir ja DM Wrinch "  luonne Cyclol Bond  ", Nature , vol.  143, n o  3611,1939, s.  49-52 ( DOI  10.1038 / 143049a0 , Bibcode  1939Natur.143 ... 49L )
  31. Mukaan Irving Langmuir , "  rakenne proteiinien  ", Proceedings of the Physical Society , vol.  51, n o  4,1939, s.  592-612 ( DOI  10,1088 / 0959-5309 / 51/4/305 , Bibcode  1939PPS .... 51..592L )
  32. Mukaan DM Wrinch "  On Nesteytys ja proteiinien denaturoitumisen  ", Filosofinen Magazine , vol.  25,1938, s.  705–739
  33. Vuodesta DM Wrinch "  Nesteytys ja proteiinien denaturoitumisen  ", Nature , vol.  142, n °  3588,1936, s.  260 ( DOI  10.1038 / 142259a0 , Bibcode  1938Natur.142..259. )
  34. RB Dow , JE Matthews ja WTS Thorp, "  Korkeapainehoidon vaikutus insuliinin fysiologiseen aktiivisuuteen  ", American Journal of Physiology , voi.  131,1940, s.  382-387
  35. mukaan W Kauzmann , "  Jotkut tekijät tulkinnasta Protein denaturointi  " Advances in Protein Chemistry , voi.  14,1959, s.  1–63 ( ISBN  978-0-12-034214-3 , PMID  14404936 , DOI  10.1016 / S0065-3233 (08) 60608-7 )
  36. DM Wrinch , "  Proteiinien ja tiettyjen fysiologisesti aktiivisten yhdisteiden rakenne  ", Nature , voi.  138, n °  3493,1936, s.  651-652 ( DOI  10.1038 / 138651a0 , Bibcode  1936Natur.138..651W )
  37. Katso DM Wrinch ja D. Jordan Lloyd, "  The Hydrogen Bond and the Structure of Proteins  ", Nature , voi.  138, n °  3496,1936, s.  758-759 ( DOI  10.1038 / 138758a0 , Bibcode  1936Natur.138..758W )
  38. Dorothy Maud Wrinch , ”  Luonnollisen sidoksen luonne proteiineissa  ”, Nature , voi.  139, n °  3521,1937, s.  718 ( DOI  10.1038 / 139718a0 , Bibcode  1937Natur.139..718W )
  39. Ks. WT Astbury ja Wrinch DM, “  Keto-Enol Interchange -proteiinien intramolekulaarinen taitto  ”, Nature , voi.  139, n °  3523,1937, s.  798 ( DOI  10.1038 / 139798a0 , Bibcode  1937Natur.139..798A )
  40. Katso Dorothy Maud Wrinch , "  The Protein Structure the Fabric Theory  ", Philosophical Magazine , voi.  30,1940, s.  64–67
  41. Dorothy M. Wrinch , "  The Cyclol Theory and the" Globular "Proteins  ", Luonto , voi.  139, n °  3527,1937, s.  972-973 ( DOI  10.1038 / 139972a0 , Bibcode  1937Natur.139..972W )
  42. Katso Dorothy M. Wrinch , ”  The Native Protein  ”, Science , voi.  106, n °  2743,1947, s.  73-76 ( PMID  17808858 , DOI  10,1126 / science.106.2743.73 , Bibcode  1947Sci ... 106 ... 73W )
  43. {Vrt. Dorothy M. Wrinch ”  kaavaan  proteiinien ” Proceedings of the Royal Society , vol.  A160,1937, s.  59–86 ; Dorothy M. Wrinch , "  The Cyclol Hypothesis and the" Globular "Proteins  ", Proceedings of the Royal Society , voi.  A161,1937, s.  505–524 ; Dorothy M. Wrinch , "  Globulaaristen proteiinien molekyylipainoista  ", Philosophical Magazine , voi.  26,1938, s.  313–332
  44. Katso Dorothy M. Wrinch , "  The Tuberculin Protein TBU-Bovine (523)  ", Nature , voi.  144, n °  3636,1939, s.  77 ( DOI  10.1038 / 144077a0 , Bibcode  1939Natur.144 ... 77W )
  45. Katso Dorothy M. Wrinch , "  Pepsiinin rakenteesta  ", Philosophical Magazine , voi.  24,1937, s.  940
  46. Katso Dorothy M. Wrinch , ”  Pepsinin rakenne  ”, Nature , voi.  142, n °  3587,1938, s.  217 ( DOI  10.1038 / 142215a0 , Bibcode  1938Natur.142..215. )
  47. Katso Dorothy M. Wrinch , ”  Insuliinin rakenteesta  ”, Science , voi.  85, n °  2215,1937, s.  566-567 ( PMID  17769864 , DOI  10,1126 / science.85.2215.566 , Bibcode  1937Sci .... 85..566W )
    Katso Dorothy M. Wrinch , ”  Insuliinin rakenteesta  ”, Transaction of the Faraday Society , voi.  33,1937, s.  1368–1380 ( DOI  10.1039 / tf9373301368 )
    Katso Dorothy M. Wrinch , ”  Insuliinimolekyylin rakenne  ”, Journal of American Chemical Society , voi.  60, n °  8,1938, s.  2005–2006 ( DOI  10.1021 / ja01275a514 )
    Katso Dorothy M. Wrinch , ”  Insuliinimolekyylin rakenne  ”, Science , voi.  88, n °  2276,1938, s.  148-149 ( PMID  17751525 , DOI  10,1126 / science.88.2276.148-a , Bibcode  1938Sci .... 88..148W )
    Katso Dorothy M. Wrinch ja Langmuir I, ”  Insuliinimolekyylin rakenne  ”, Journal of American Chemical Society , voi.  60, n o  9,1938, s.  2247–2255 ( DOI  10.1021 / ja01276a062 )
    Katso Irving Langmuir ja DM Wrinch, ”  Huomautus insuliinin rakenteesta  ”, Proceedings of the Physical Society , voi.  51, n o  4,1939, s.  613-624 ( DOI  10,1088 / 0959-5309 / 51/4/306 , Bibcode  1939PPS .... 51..613L )
  48. Katso WL Bragg , "  Patterson Diagrams in Crystal Analysis  ", Nature , voi.  143, n o  3611,1939, s.  73-74 ( DOI  10.1038 / 143073a0 , Bibcode  1939Natur.143 ... 73B ) ; John D. Bernal , "  Vektorikartat ja syklolihypoteesi  ", Nature , voi.  143, n o  3611,1939, s.  74-75 ( DOI  10.1038 / 143074a0 , Bibcode  1939Natur.143 ... 74B ) ; JM Robertson , "  Vektorikartat ja raskaat atomit kristallianalyysissä ja insuliinirakenteessa  ", Nature , voi.  143, n o  3611,1939, s.  75-76 ( DOI  10.1038 / 143075a0 , Bibcode  1939Natur.143 ... 75R )
  49. Katso DP Riley ja Fankuchen I, “  A Derived Patterson Analysis of the Skeleton of the Cyclol C 2 Molecule  ”, Nature , voi.  143, n o  3624,1939, s.  648-649 ( DOI  10.1038 / 143648a0 , Bibcode  1939Natur.143..648R ) ; Katso Dorothy M. Wrinch , ”  Insuliinimolekyylille ehdotettu rakenteen luurankojen Patterson-projektio  ”, Nature , voi.  145, n °  3687,1940, s.  1018 ( DOI  10.1038 / 1451018a0 , Bibcode  1940Natur.145.1018W ) ; D Riley , "  A Patterson Analysis from Cyclol C 2 Skeleton  ", Nature , voi.  146, n °  3694,1940, s.  231 ( DOI  10.1038 / 146231a0 , Bibcode  1940Natur.146..231R )
  50. Vuodesta H. Neurath ja HB Bull, "  pinta-aktiivisuuteen Proteiinit  ", Chemical Reviews , vol.  23, n o  3,1938, s.  391–435 ( DOI  10.1021 / cr60076a001 )
  51. Mukaan M Huggins , "  rakenne proteiinien  ", Journal of American Chemical Society , vol.  61, n °  3,1939, s.  755 ( DOI  10.1021 / ja01872a512 )
  52. mukaan F. Haurowitz , "  järjestely peptidiketjun sphaero-proteiinin molekyylejä  ," Zeitschrift der physiologischen Chemie , voi.  256,1938, s.  28-32
  53. Mukaan KH Meyer ja Hohenemser W ”  Mahdollisuus muotoutumisen Cyclols Yksinkertaisesta Peptides  ”, Nature , vol.  141, n °  3582,1938, s.  1138-1139 ( DOI  10.1038 / 1411138b0 , Bibcode  1938Natur.141.1138M )
  54. Vuodesta M Bergmann ja C. Niemann, "  The Chemistry Aminohapot ja proteiinit  ", Annual Review of Biochemistry , vol.  7,1938, s.  99–124 ( PMCID  537431 , DOI  10.1146 / annurev.bi.07.070138.000531 )
  55. Mukaan A. Neuberger , ”  Chemical arvostella cyclol ja taajuushypoteesi proteiinin rakenne  ”, Proceedings of the Royal Society , voi.  170,1939, s.  64–65
  56. Mukaan Neuberger , "  kemiallisiin seikkoihin Cyclol Hypoteesi  ", Nature , vol.  143, n o  36201939, s.  473 ( DOI  10.1038 / 143473a0 , Bibcode  1939Natur.143..473N )
  57. mukaan F. Haurowitz ja Astrup T "  Ultraviolettiabsorptio aidon ja hydrolysoitu proteiini  ," Nature , Voi.  143, n o  3612,1939, s.  118-119 ( DOI  10.1038 / 143118b0 , Bibcode  1939Natur.143..118H )
  58. Mukaan IM Klotz ja P. Griswold, "  Infrapuna Spectra ja amidisidos Native Globular Protein  ", Science , vol.  109, n °  28301949, s.  309-310 ( PMID  17782718 , DOI  10,1126 / science.109.2830.309 , Bibcode  1949Sci ... 109..309K )
  59. Valitse L Pauling ja Niemann C ”  rakenne proteiinien  ”, Journal of American Chemical Society , vol.  61, n °  7,1939, s.  1860–1867 ( DOI  10.1021 / ja01876a065 )
  60. alkaen RD Hotchkiss , ”  määrittäminen peptidisidoksia Kiteinen Laktoglobuliini  ”, Journal of Biological Chemistry , voi.  131,1939, s.  387–395
  61. Katso Dorothy Maud Wrinch , "  The Geometrical Attack on Protein Structure  ", Journal of American Chemical Society , voi.  63, n °  21941, s.  330–33 ( DOI  10.1021 / ja01847a004 )
  62. Katso DM Wrinch , "  The Cyclol Hypothesis  ", Nature , voi.  145, n °  3678,1940, s.  669-670 ( DOI  10.1038 / 145669a0 , Bibcode  1940Natur.145..669W )
  63. Katso DM Wrinch , ”  The Native Proteins as Polycondensations of Amino Acids  ”, Science , voi.  107, n °  27831948, s.  445–446 ( PMID  17844448 , DOI  10.1126 / tiede.107.2783.445 -a )
  64. Katso DM Wrinch , ”  Skeletal Units in Protein Crystals  ”, Science , voi.  115, n °  2987,1948, s.  356-357 ( PMID  17748855 , DOI  10,1126 / science.115.2987.356 , Bibcode  1952Sci ... 115..356W )
  65. Katso DM Wrinch , ”  Insuliinirakenteen molekyylit  ”, Science , voi.  116, n °  3021,1948, s.  562-564 ( DOI  10,1126 / science.116.3021.562 , Bibcode  1952Sci ... 116..562W )
  66. Katso Dorothy M. Wrinch , ”  The Globular Proteins  ”, Nature , voi.  143, n o  36201939, s.  482-483 ( DOI  10.1038 / 143482a0 , Bibcode  1939Natur.143..482W )
  67. Vrt. Dorothy Maud Wrinch , "  The Cyclol Theory and the Structure of Insulin  ", Nature , voi.  143, n o  3627,1939, s.  763-764 ( DOI  10.1038 / 143763a0 , Bibcode  1939Natur.143..763W )
  68. Katso Dorothy Maud Wrinch , ”  Native Proteins, Flexible Frameworks and Cytoplasmic Organisation  ”, Nature , voi.  150, n °  38001939, s.  270-271 ( DOI  10.1038 / 150270a0 , Bibcode  1942Natur.150..270W )
  69. Vrt. GA Anslow , "  Bond Energies in Some Protein Fabrics and Side Chains  ", Physical Review , voi.  61, n luu  7-8,1942, s.  547 ( DOI  10,1103 / PhysRev.61.541 , Bibcode  1942PhRv ... 61..541. )
  70. Katso GA Anslow , "  Ultraviolet Spectra of Biologically Important Molecules  ", Journal of Applied Physics , voi.  16,1945, s.  41-49 ( DOI  10,1063 / 1,1707499 , Bibcode  1945JAP .... 16 ... 41A )
  71. Ks. GA Anslow , "  Aminohappojäämien paikat insuliinin syklolimallissa  ", Journal of Chemical Physics , voi.  21, n °  11,1953, s.  2083-2084 ( DOI  10,1063 / 1,1698765 , Bibcode  1953JChPh..21.2083A )
  72. Vrt. T. Guedez , A. Núñez, E. Tineo ja O. Núñez, ”  Ring size configuration effect and the transannular intrinsic rate in bislactam macrocycles  ”, Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction 2 , voi.  2002 n o  122002, s.  2078–2082 ( DOI  10.1039 / b207233e )
  73. Katso John D. Bernal , ”  Structure of protein  ”, Nature , voi.  143, n o  36251939, s.  663-667 ( DOI  10.1038 / 143663a0 , Bibcode  1939Natur.143..663B )
  74. Alkaen T. Wieland ja M. Bodanszky, The World of Peptides , Springer Verlag ( ISBN  978-0-387-52830-4 ja 0-387-52830-X ) , s.  193–198
  75. Vrt. A Hofmann , H. Ott, R. Griot, PA Stadler ja AJ Frey, "  Synthese von Ergotamin  ", Helvetica Chimica Acta , voi.  46,1963, s.  2306–2336 ( DOI  10.1002 / hlca.19630460650 )
  76. Katso MM Shemyakin , Antonov VK ja Shkrob AM, “  Amidiryhmän aktivointi asyloimalla  ”, Peptides, Proc. 6. Europ. Pept. Symp., Ateena ,1963, s.  319-328
  77. Katso G Zanotti , Pinnen F, Lucente G, Cerrini S, Fedeli W ja Mazza F, ”  Peptiditiasyklolit. Synteesi ja rakennetutkimukset  ”, J. Chem. Soc. Perkin Trans. , voi.  1,1984, s.  1153–1157 ( DOI  10.1039 / p19840001153 )
  78. Vrt. RG Griot ja Frey AJ, "  Syklolien muodostuminen N-hydroksiasyylilaktaameista  ", Tetrahedron , voi.  19, n °  11,1963, s.  1661–1673 ( DOI  10.1016 / S0040-4020 (01) 99239-7 )
  79. Vrt. G Lucente ja Romeo A, ”  Syklolien synteesi pienistä peptideistä amidi-amidireaktiolla  ”, Chem. Yleinen. , voi.  ?,1971, s.  1605–1607 ( DOI  10.1039 / c29710001605 ) ; M. Rothe, W. Schindler, R. Pudill, U. Kostrzewa, R. Theyson ja R. Steinberger, "  Zum Problem der Cycloltripeptidsynthese  ", Peptides, Proc. 11. Europ. Pept. Symp., Wien ,1971, s.  388–399. ; M. Rothe ja KL Roser, Abstr. 20. Europ. Pept. Kiva. Tübingen ,1988, "Syklisten tripeptidien konformaatiojoustavuus", s.  36.
  80. T. Wieland ja H. Mohr (1956) "Diasyyliamidi als energiereiche Verbindungen. Diglycylimid", Liebigs Ann. Chem. , 599 , 222–232. ; Wieland T ja Urbach H. (1958) "Weitere Di-Aminoacylimide und ihre intramolekulare Umlagerung", Liebigs Ann. Chem. , 613 , 84–95. ; M. Brenner , "  The aminoacyl insertion  ", Ciba Foundation Symposium on aminohapot ja peptidit, joilla on antimetabolista vaikutusta , Wolstenholme GEW ja O'Connor CM, toim., Churchill,1958
  81. Katso Dorothy M. Wrinch , “  Bacitracin A: n rakenne  ”, Nature , voi.  179, n °  4558,1957, s.  536-537 ( DOI  10.1038 / 179536a0 , Bibcode  1957Natur.179..536W ) ; Dorothy M. Wrinch , "  Lähestymistapa polysyklisten peptidien synteesiin  ", Nature , voi.  180, n °  4584,1957, s.  502-503 ( DOI  10.1038 / 180502b0 , Bibcode  1957Natur.180..502W ) ; Dorothy M. Wrinch , "  Joitakin molekyylibiologian kysymyksiä ja viimeaikaisia ​​edistysaskeleita pienten peptidien orgaanisessa kemiassa  ", Nature , voi.  193, n °  4812,1962, s.  245-247 ( PMID  14008494 , DOI  10.1038 / 193245a0 , Bibcode  1962Natur.193..245W ) ; Dorothy M. Wrinch , “  Recent Advances in Cyclol Chemistry  ”, Nature , voi.  199, n o  4893,1963, s.  564-566 ( DOI  10.1038 / 199564a0 , Bibcode  1963Natur.199..564W ) ; Dorothy M. Wrinch , "  Nykyaikainen kuva polypeptidiketjurakenteiden kemiallisista näkökohdista ja tietyistä molekyylibiologian ongelmista  ", Nature , voi.  206, n °  4983,1965, s.  459-461 ( PMID  5319104 , DOI  10.1038 / 206459a0 , Bibcode  1965Natur.206..459W )
  82. Dorothy M. Wrinch , Pienten peptidien rakenteiden kemialliset näkökohdat: Johdanto , Kööpenhamina, Munksgaard,1960
  83. Dorothy M. Wrinch , Polypeptidiketjurakenteiden kemialliset näkökohdat ja sykloliteoria , New York, Plenum Press,1965
  84. Vrt. W. Kauzmann , ”  Reminiscences from a life in protein protein Physical Chemistry  ”, Protein Science , voi.  2, n o  4,1993, s.  671–691 ( PMID  8518739 , PMCID  2142355 , DOI  10.1002 / pro.5560020418 )
  85. Mukaan C. Tanford ja Reynolds J, luonnon Robotit: historia proteiinien , Oxford, Oxford University Press,2001( ISBN  0-19-850466-7 )
  86. (in) Abraham Pais , Sisäänpäin Bound: aineen ja voima fyysisessä maailmassa , Oxford / New York, Oxford University Press,1986, 666  Sivumäärä ( ISBN  0-19-851971-0 ) ; Niels Bohr , "  Atomien ja molekyylien muodostumisesta (osa 1/3)  ", Philosophical Magazine , voi.  26,1913, s.  1–25 ( lue verkossa ) ; Niels Bohr , "  Atomien ja molekyylien muodostumisesta, vain yhtä ydintä sisältävät järjestelmät, osa II  ", Philosophical Magazine , voi.  26, n °  153,1913, s.  476–502 ( DOI  10.1080 / 14786441308634993 ) ; Niels Bohr , "  Atomien ja molekyylien muodostamisesta, osa III  ", Philosophical Magazine , voi.  26,1913, s.  857–875 ( DOI  10.1080 / 14786441308635031 ) ; Niels Bohr , "  Heliumin ja vedyn spektrit  ", Nature , voi.  92, n °  2295,1914, s.  231-232 ( DOI  10.1038 / 092231d0 , Bibcode  1913Natur..92..231B )
  87. Linus Pauling ja RB Corey, "  Ehdotettu rakenne nukleiinihapoille  ", Proceedings of the National Academy of Sciences , voi.  39, n °  21953, s.  84-97 ( PMID  16578429 , PMCID  1063734 , DOI  10,1073 / pnas.39.2.84 , Bibcode  1953PNAS ... 39 ... 84P )
  88. Ks. Rosalind Franklin ja R. Gosling, "  Natriumtymonukleaatin molekyylikonfiguraatio  ", Nature , voi.  171, n °  4356,1953, s.  740-741 ( PMID  13054694 , DOI  10.1038 / 171740a0 , Bibcode  1953Natur.171..740F )
  89. Katso James D. Watson ja Francis Crick , ”  Nukleiinihappojen molekyylirakenne: Rakenne deoksiribonukleiinihapolle  ”, Nature , voi.  171, n °  4356,1953, s.  737-738 ( PMID  13054692 , DOI  10.1038 / 171737a0 , Bibcode  1953Natur.171..737W )
  90. Vrt. W. Saenger , Nukleiinihapporakenteen periaatteet , Springer Verlag,1988( ISBN  0-387-90762-9 )
  91. A. Pais , hienovarainen on Herra: Albert Einsteinin tiede ja elämä , Oxford University Press,1982( ISBN  0-19-853907-X )

Jos haluat tietää enemmän