Oksamniquiini

Oksamniquiini
Henkilöllisyystodistus
IUPAC-nimi ( RS ) -1,2,3,4-tetrahydro-2-isopropyyliaminometyyli-7-nitro-6-kinolyylimetanoli
Synonyymit

UK 4271

N o CAS 21738-42-1
N o ECHA 100 040 491
ATC-koodi P02 BA02
Huumeiden pankki DB01096
PubChem 4612
ChEBI 847
Hymyilee [O -] [N +] (= O) c1c (cc2c (c1) NC (CC2) CNC (C) C) CO
PubChem , 3D-näkymä
InChI InChI: 3D-näkymä
InChI = 1 / C14H21N3O3 / c1-9 (2) 15-7-12-4-3-10-5-11 (8-18) 14 (17 (19) 20) 6-13 (10) 16-12 / h5-6,9,12,15-16,18H, 3-4,7-8H2,1-2H3
Kemialliset ominaisuudet
Raaka kaava C 14 H 21 N 3 O 3   [Isomeerit]
Moolimassa 279,3348 ± 0,0142  g / mol
C 60,2%, H 7,58%, N 15,04%, O 17,18%,
Fyysiset ominaisuudet
T ° fuusio 136  ° C
Liukoisuus 820  mg · l -1 vettä
Farmakokineettiset tiedot
Biologinen hyötyosuus suhteellisen heikko
Aineenvaihdunta todennäköisesti maksa
Puoliintumisaika eliminoida. 1-2 tuntia
(3-6 tuntia päämetaboliiteilla)
Erittyminen

pääasiassa virtsan

Terapeuttiset näkökohdat
Terapeuttinen luokka Tuholaistorjunta
Antoreitti Oraalinen
Raskaus tuntematon vaikutus sikiöön
SI- ja STP- yksiköt, ellei toisin mainita.

Oxamniquine on matolääkeaine ominaisuudet schistosomicides suunnattu Schistosoma mansonin , joilla ei ole vaikutusta muihin suvun Schistosoma . Oksamnikiini on voimakas kerta-ainetta S. mansonin aiheuttaman suoliston skistosomiaasin hoidossa ihmisillä. Se saa aikaan matojen siirtymisen mesenterisistä laskimoista maksaan kohti, missä uros pysyy loukussa, naaras palaa mesenterian tasolle, mutta ei pysty tuottamaan enää munia.

Historiallinen

Kaye ja Woolhouse kuvasivat oksamniquiinin ensimmäisen kerran vuonna 1972 yhdisteen UK 3883 (2-isopropyyliaminometyyli-6-metyyli-7-nitro-1,2,3,4- tetrahydrokinoliini ) metaboliittina . Aluksi molekyyli tuotettiin hemisynteesiin kautta hydroksylaation metyyliryhmän 6 suorittaa sieni Aspergillus sclerotiorum . Vuonna 1979 Pfizer sai kuningattaren palkinnon tekniikan saavutuksista tunnustuksena Mansil-nimisenä kaupan pidetyn oksamniquiinin uskomattomasta panoksesta trooppiseen lääketieteeseen.

Farmakokinetiikka

Huippu plasman konsentraatio on saavuttanut yhden kolme tuntia sen jälkeen, kun ottaen. Molekyylin puoliintumisaika plasmassa on 1 - 2,5 tuntia.

Molekyylit metaboloituvat suurelta osin CYP2D6: n kautta, todennäköisesti maksassa. Tämä metaboloituminen tuottaa inaktiivisia metaboliitteja, pääasiassa 6-karboksijohdannaisia, jotka erittyvät virtsaan . Noin 70% oksamnikiiniannoksesta erittyy 6-karboksimetaboliitteina 12 tunnin kuluessa saannista. 2-karboksimetaboliittien jälkiä voidaan havaita myös virtsasta.

Vaikutustapa

Molekyylivaikutus

Parasiitti imeytyy ja metaboloituu oksamniquiinilla, mikä johtaa erittäin reaktiivisten karbamaattien tuotantoon, jotka sitoutuvat soluissa oleviin makromolekyyleihin ( RNA , DNA , proteiinit ) aiheuttaen niiden toimintahäiriön, mikä johtaa loisen kuolemaan. Metabolia suoritetaan entsyymillä, jolla on sulfotransferaasiaktiivisuutta . Geeni , joka koodaa tätä entsyymiä, on identifioitu ja nimetty SmSULT-OR . Tällä sulfotransferaasilla näyttää olevan erilaiset ominaisuudet verrattuna tunnettuihin sulfotransferaaseihin, mikä selittää tämän yhdisteen vähäisen myrkyllisyyden ihmisille sillä, että oksamniquiini ei metaboloidu karbamaateiksi jälkimmäisessä.

Matojen hoito in vitro teki myös mahdolliseksi havaita matojen liikkuvuuden ohimenevää kasvua ennen sen vähenemistä, mikä viittaa molekyylin antikolinergiseen vaikutukseen . Kuitenkin, tämä lisääntynyt liikkuvuus havaitaan sekä herkissä ja oxamniquine kestävä S. mansonin loiset sekä luonnostaan vastustuskykyisiä sisar lajien S. mansonin , mitätöidään tämä toimintatapa.

Fysiologinen vaikutus

Oxamniquine vaikuttaa aikuisten matoja aiheuttaa vakavia vaurioita integument , kuten pratsikvantelia , sekä esto nukleiinihapon synteesin . Havaitut vaikutukset ovat suurempia miehillä kuin naisilla, mikä viittaa miesten suurempaan herkkyyteen molekyyliin. Nämä vaikutukset johtavat, muutaman päivän kuluttua hoidon kerta-annos, joka siirtymä matoja alkaen suoliliepeessä on maksan , joka johtaa kuolemaan pääasiassa miehiä. Vaikka naaraat voivat selviytyä hoidosta ja laskeutua mesenterian tasolle, he eivät enää pysty munimaan, mikä vähentää loisen haitallisia vaikutuksia huomattavasti.

Oksamnikiinilla ei ole vaikutusta kypsymättömiin matoihin. Kypsymättömien matojen in vitro -hoidon aikana molekyylille altistumisen aikana havaitaan vain ohimenevä vaikutus. Kun hoito lopetetaan, vaikutukset häviävät ja epäkypsä mato jatkaa kehitystään. Näitä vaikutuksia havaitaan myös S. japonicum- ja S. hæmatobium -lajien aikuisissa matoissa . Tämä viittaa siihen, että S. mansonin kypsymättömät matot tai S. japonicumin ja S. hæmatobiumin madot kykenisivät absorboimaan molekyylin, mutta eivät pystyisi metabolisoimaan sitä tuottamaan myrkyllisiä yhdisteitä, jotka johtavat matojen kuolemaan. S. mansonin kahdessa sisarlajissa tämä näyttää vahvistuvan suurilla eroilla, joita esiintyy metabolian kannalta välttämättömän sulfotransferaasia koodaavan geenin sekvenssissä.

käyttää

Oksamnikiinia käytetään suoliston skistosomiaasin hoidossa . Tämän molekyylin tehokkuus näyttää olevan yhtä suuri kuin pratsikvanteeli S. mansoni -infektioiden hoidossa, kun infektioiden määrän arvioimiseksi käytetään ulosteentutkimusta , mutta näyttää olevan paljon vähemmän tehokas, kun oogrammi suoritetaan.

Vasta-aiheet ja varotoimet

Oksamnikiinia ei pidä antaa raskaana oleville naisille .

Sivuvaikutukset

Molekyyli on yleensä hyvin siedetty suun kautta oton jälkeen. Vähintään kolmasosalla potilaista esiintyy huimausta, johon voi liittyä uneliaisuutta tai ilman uneliaisuutta, ja se esiintyy enintään kolme tuntia saannin jälkeen eikä yleensä kestä yli kuusi tuntia. Päänsäryt ja maha-suolikanavan häiriöt, kuten pahoinvointi, oksentelu ja ripuli, ovat myös yleisiä.

Allergiatyyppisiä reaktioita, kuten nokkosihottumaa, ihottumaa ja kuumetta, voi esiintyä. Maksaentsyymien pitoisuus voi kohota väliaikaisesti joillakin potilailla. Epileptiformisia kouristuksia on raportoitu erityisesti potilailla, joilla on ollut kouristushäiriöitä. Hallusinaatioita ja jännitystä esiintyy harvoin.

Virtsan punertavaa värimuutosta, joka johtuu mahdollisesti oksaminiquiinista peräisin olevista metaboliiteista, on raportoitu.

Annostus

Suun kautta, 15  mg painokiloa kohti kahdesti päivässä yhden päivän ajan.

Kauppanimet

Eri

Oksamnikiini on Maailman terveysjärjestön tärkeimpien lääkkeiden luettelossa (luettelo päivitetty vuonna 2006)Huhtikuu 2013).

Stereokemia

Oksamnikiini sisältää stereokeskuksen ja se koostuu kahdesta enantiomeeristä. Se on rasemaatti , ts. ( R ) - ja muodon ( S ) 1: 1 seos :

Oksamnekiini-enantiomeerit
(R) -oksaminikiini Rakennekaava V1.svg
( R ) -enantiomeeri 		(S) -oksamniquin-rakennekaava V1.svg
( S ) -enantiomeeri

Viitteet

  1. laskettu molekyylimassa välillä "  Atomic painot Elements 2007  " on www.chem.qmul.ac.uk .
  2. (in) William Martindale , The Extra Pharmacopoeia , Lontoo, Amer Pharmaceutical Ass,1996, 31 th  ed. , 2739  Sivumäärä ( ISBN  0-85369-342-0 ) , s.121
  3. (in) Kaye B. & Woolhouse NM., "  Aineenvaihduntaa New schistosomicide 2-isopropyyliamino-6-metyyli-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrokinoliini (UK 3883).  » , Xenobiotica (in) , voi.  2 n o  2  1972, s.  169-78 ( DOI  10.3109 / 00498257209111048 )
  4. (in) Preissner S., K. Kroll, herra Dunkel, C. Senger, Goldsobel G., D. Kuzman, S. Guenther, Winnenburg R. Schröder Preissner M. & R. "  SuperCYP kattava tietokanta Sytokromi P450 entsyymit mukaan lukien työkalu CYP-lääke-yhteisvaikutusten analysointiin.  ” , Nucleic Acids Research , voi.  38, n o  Database lopputulokseen, 2010, D237-43 ( ISSN  1362-4962 , PMID  19934256 , DOI  10.1093 / nar / gkp970 )
  10. (sisään) Foster & R. Cheetham BL., "  Tutkimukset skistosomisidimoksamniquiinilla (UK-4271). I. Aktiivisuus jyrsijöissä ja in vitro.  » , Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene Transactions , voi.  67, n o  5, 1973, s.  674-84 ( ISSN  0035-9203 , PMID  4779114 )
  12. (fi) Ferrari ML., Coelho AM., Antunes CM., Tavares CA. & da Cunha AS., “  Oksamnekiinin ja pratsikvanteelin tehokkuus Schistosoma mansoni -infektion hoidossa: kontrolloitu tutkimus.  » , Maailman terveysjärjestön tiedote , voi.  81, n °  3, 2003, s.  190-6 ( ISSN  0042-9686 , PMID  12764515 )
  13. (sisään) Pitchford RJ. & Lewis M., “  Oksamnekiini erilaisten skistosomi-infektioiden hoidossa Etelä-Afrikassa.  " , South African Medical Journal (in) , voi.  53, n °  17,  1978, s.  677-80 ( ISSN  0038-2469 , PMID  354047 )
  14. WHO: n tärkeiden lääkkeiden  malliluettelo , 18. luettelo , huhtikuu 2013

Ulkoiset linkit