Sulbutiamiini | |
Henkilöllisyystodistus | |
---|---|
IUPAC-nimi | bis- (isobutyryylioksi-2-etyyli) -1 (n - ((amino-4-metyyli-2-pyrimidynyyli) -5-metyyli) formamido) -2-propeeni-1yylidisulfidi |
N o CAS | |
N o ECHA | 100,019,944 |
N O EY | 221-937-3 |
ATC-koodi | A11 |
Hymyilee |
CC1 = NC = C (C (= N1) N) CN (C = O) C (= C (CCOC (= O) C (C) C) SSC (= C (C) N (CC2 = CN = C ( N = C2N) C) C = O) CCOC (= O) C (C) C) C , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C32H46N8O6S2 / c1-19 (2) 31 (43) 45-11-9-27 (21 (5) 39 (17-41) 15-25-13-35-23 (7) 37-29 (25) 33) 47-48-28 (10-12-46-32 (44) 20 (3) 4) 22 (6) 40 (18-42) 16-26-14-36-24 ( 8) 38-30 (26) 34 / h13-14,17-20H, 9-12,15-16H2,1-8H3, (H2,33,35,37) (H2,34,36,38) / f / h33-34H2 |
Kemialliset ominaisuudet | |
Raaka kaava |
C 32 H 46 N 8 O 6 S 2 [Isomeerit] |
Moolimassa | 702,888 ± 0,042 g / mol C 54,68%, H 6,6%, N 15,94%, O 13,66%, S 9,12%, |
Farmakokineettiset tiedot | |
Puoliintumisaika eliminoida. | 5 tuntia |
Erittyminen | |
Terapeuttiset näkökohdat | |
Antoreitti | oraalinen |
SI- ja STP- yksiköt, ellei toisin mainita. | |
Sulbutiamiini on molekyyli on peräisin B1-vitamiini (tiamiini).
Sitä käytetään ei-amfetamiinipsykostimulanttina, etenkin muistin heikkenemisen ja voimattomuuden yhteydessä . Sulbutiamiinia markkinoi Servier tuotemerkillä Arcalion.
Sulbutiamiini löydettiin etsittäessä tiamiinijohdannaisia (B1-vitamiini), joka suoritettiin sen synteesin jälkeen vuonna 1936. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli löytää tiamiinia muistuttavia molekyylejä, joilla on tehokkaampia farmakokineettisiä ominaisuuksia kuin tällä. Vuonna 1951 ensimmäinen löydetty johdannainen oli allitiamiini , minkä jälkeen löydettiin useita muita johdannaisia, mukaan lukien sulbutiamiini.
Sulbutiamiinia koskevat kaksi synteesitietä on kehitetty.
Ensimmäisen sulbutiamiinin synteesin suoritti Taisho Pharmaceutical Co. LTD vuonna 1965 lukuisien tieteellisten artikkelien mukaan. Taisho Parmaceutical Co. -laboratorion tavoitteena oli hoitaa beriberin aiheuttamia neurologisia häiriöitä . Tätä varten oli tarpeen löytää molekyyli, erittäin lipofiilinen, joka kykenee diffundoitumaan ihmiskehossa olevan plasman läpi kuin tiamiini ja jolla on samat ominaisuudet kuin tällä: se oli sulbutiamiini.
Muiden lähteiden mukaan synteesi tehtiin 1970-luvulla, mutta sillä ei ole tarkkaa päivämäärää; tämän synteesin vanhin viite on kuitenkin päivätty vuodelta 1973.
Nykyään sulbutiamiinia koskeva tutkimus keskittyy pääasiassa aivoihin, erityisesti muistiin ja voimattomuuteen. Äskettäin on tehty testejä vaikuttavan aineen vaikutusten tutkimiseksi Alzheimerin tautia sairastaville potilaille (alkuvaiheessa), ja saadut tulokset ovat vakuuttavia.
Sulbutiamiinin saamiseksi on olemassa erilaisia menetelmiä:
Tiamiinia (B1-vitamiini), vaikuttavan aineen pääainesosaa, on hyvin ruokavaliossa. Sitä löytyy erityisesti viljasta, mutta myös lihasta. Esimerkiksi tiamiini löydettiin vuonna 1926 ruskean riisileseen kuoresta, jota käytettiin sitten beriberin hoitoon . Nykyään se on edelleen mahdollista purkaa tällä tavalla, vaikka menetelmät ovat kehittyneet. Mukaan lukien korkean suorituskyvyn nestekromatografian (HPLC) käyttö riisijauhoilla vesiliuoksessa.
Sitten tiamiini otetaan talteen spektrofluorimittarin valvonnassa . Viritys- ja emissioaallonpituudet ovat 375 ja vastaavasti 435 nm . Tämän uuttamisen ansiosta tiamiinin teoreettinen saanto on 94 - 101%. Sitten tiamiini hapetetaan sulbutiamiiniksi. Koska sulbutiamiinimolekyylillä on edelleen patentti, hapettinta ei tunneta.
Biologinen synteesi tapahtuu kahdesta tiamiinimolekyylistä; jälkimmäiset läpikäyvät tiatsolirenkaan avautumisesta aiheutuvan hapettumisen . Kahden rikin välille muodostuu sidos ( disulfidisilta ). Tämän hapettumisen suorittavat kehossa olevat entsyymit . Itse tiamiini syntetisoidaan sienillä, kasveilla ja bakteereilla. Sen pyrimidiini- ja tiatsoliryhmät syntetisoidaan erikseen ja yhdistetään sitten entsyymin, tiamiinifosfaattisyntaasin , vaikutuksesta tiamiinimonofosfaatiksi (TMP). Useimmissa bakteerit, hydrolyysi TMP kanssa diphosphokinase suoritetaan antaa hiamine pyrofosfaatti (TPP), joka on aktiivinen muoto tiamiinia.
Jotkut bakteerit antavat kuitenkin myös TPP: tä, mutta ADP: n kanssa hydrolyysissä kinaasin kanssa .
Tätä biosynteesiä säätelevät ribosäätimet, joita kutsutaan riboswitcheiksi . Nämä ovat kääntämättömiä RNA: ita, jotka sitoutuvat suoraan ligandiin, kuten TPP. Tämän jälkeen aktiivinen tiamiini toimii koentsyyminä tärkeille aineenvaihduntareiteille, kuten Krebs-sykli ja pentoosi-fosfaatti-reitti .
Tämä menetelmä koostuu myös sulbutiamiinin ja siten tiamiinin täydellisestä kemiallisesta syntetisoinnista. Nykyään on monia mahdollisia synteesejä, monet ovat nopeita, mutta toisinaan alhaisia tuottoja.
Ensimmäinen synteesi suoritettiin vuonna 1936 useissa suhteellisen yksinkertaisissa vaiheissa. Se koostuu tiamiinin syntetisoinnista kahden välituotteen, pyrimidiinijohdannaisen ja tiatsolijohdannaisen, kautta, jotka itse syntetisoidaan erikseen.
Synteesi pyrimidiinijohdannainen alkaa kanssa nukleofiilinen additio 1-4 ja etanolin on etyyliakrylaatti muodostavan etyyli etoksipropionaatti ( 1 ). Jälkimmäinen on deprotonoitu mukaan natriumetanolaattia (EtONa), vahvan emäksen, on alfa-hiilen muodostamiseksi karbanioni ( 2 ). Tämän karbanionin ( nukleofiiliset ) hyökkää hiili elektrofiilin on etyyli metanoaattihydraattiseoksena , jolloin muodostuu yhdiste ( 3 ).
Tämä yhdiste ( 3 ) käy läpi nukleofiilisen addition mukaan asetamidi , jolloin muodostuu ensimmäinen pyrimidiini johdannainen ( 4 ). Klooraus tionyylikloridilla (SOCI 2 ) antaa sitten yhdisteen ( 5 ).
Jälkimmäinen reagoi natriumamidi (NaNH 2 ) happo-emäs-reaktiolla, jolloin saadaan yhdiste ( 6 ). Yhdisteen ( 6 ) lopullinen nukleofiilinen korvaaminen bromivetyllä (HBr) antaa yhdisteen ( 7 ), joka on tiamiinin pyrimidinen osa.
Viimeksi mainittu saatetaan reagoimaan sulfurolin , erikseen syntetisoidun tiatsolijohdannaisen , kanssa lopulta tiamiinin muodostamiseksi. Sulfurol voidaan erityisesti saadaan Hantzsch-synteesillä , joka koostuu kondensoimalla alfa- halogenoitu karbonyyli yhdiste , jossa on tioamidia .
Tiamiinin hankkiminen lopulta mahdollistaa sulbutiamiinin synteesin hapettamalla.
Sulbutiamiini ylittää veri-kefaalisen esteen ja toimii siten aivoissa. Sen imeytyminen on nopeaa, eikä tiamiinin kuljettajat ja sen mahdolliset estäjät vaikuta siihen. Se indusoi myös TTP: n ja vapaan tiamiinin lisääntymistä aivoissa.
Sen toimintamekanismi osoittautuu monimutkaiseksi prosessiksi, koska molekyylillä on rooli samanaikaisesti dopaminergisissä, serotonergisissa, kolinergisissä ja noradrenergisissä järjestelmissä, se lisää myös aivojen hiilihydraattien aineenvaihduntaa.
Sen toiminta on suunnattu hippokampuksen, prefrontal cortexin ja cingulate gyrus -tasolle.
Sulbutiamiinin vaikutuksia välittää TTP. Tällä molekyylillä on rooli anionisten kanavien, erityisesti kloridikanavien, aktivaatiossa. Se osallistuu myös proteiinien fosforylaatioon.
Tämä yhdiste moduloi kolinergistä aktiivisuutta muuttamalla asetyylikoliinin pitoisuutta hippokampuksessa ja lisäämällä muskariinireseptorien määrää, mikä tekee mahdolliseksi parantaa pitkäaikaisen muistin ja episodisen muistin muodostumista. Molekyyli tehostaa dopamiinin välittämää virittävää synaptista transmissiota ja lisää vuorovaikutusta dopamiini D1 -reseptorien kanssa.
Sulbutiamiini helpottaa myös glutamaatin siirtymistä, mikä on välttämätöntä NMDA- ja AMPA-reseptorien aktivoimiseksi. Tämä ei kuitenkaan muuta näiden reseptorien tiheyttä ja se jopa indusoi sitoutumiskohtien vähenemisen kainaatireseptorien kanssa. Myöhemmin tämä edistää pitkäaikaisen potensoitumisen vakiinnuttamista, jota sitten käytetään tietyntyyppisessä muistissa. Tämä glutamaterginen järjestelmä parantaa myös muistikoodausta, oppimista ja lyhytaikaista muistia, erityisesti esineiden tunnistamiseksi.
Iskemiassa tehdyssä tutkimuksessa sulbutiamiinin neuroprotektiivinen rooli löydettiin. Sulbutiamiinin ruiskutuksen aikana JNK1: n (jota kutsutaan myös MAPK8: ksi) aktiivisuus ylläpitää, joten solut ovat vähemmän herkkiä apoptoosille. Sitten molekyyli lisää hermosolujen elinkelpoisuutta ja sillä on myös rooli hermosolujen resistenssissä. Yhdisteellä on tämä neuroprotektiivinen ominaisuus tioliryhmänsä (disulfidisilta) ansiosta, jolla on rooli oksidatiivisen stressin säätelyssä. Tioliryhmä, glutationi tai entsyymi glutationiperoksidaasi palvelee vapaiden radikaalien eliminointia, jotka johtavat ylimääräisenä oksidatiivisen stressin ilmiöön. Toisaalta glutationiperoksidaasi sitoutuu seleeniin muuttaakseen vetyperoksidin (hapettava laji) vesimolekyyliksi ja entsyymi regeneroidaan sitten kahden glutationimolekyylin (GSH) ansiosta.
Sulbutiamiinilla on myös vähemmän tunnettuja vaikutuksia, esimerkiksi verkkokalvon tasolla ja ääreishermoston tasolla. Molekyyli vaimentaa trofisten tekijöiden puutetta verkkokalvon ganglionisoluissa (RGC-5), tätä varten kaspaasi-3: n ja apoptoosia indusoivan tekijän AIF: n ilmentyminen vähenee. Oksidatiivinen stressi vähenee myös ylläpitämällä glutationin konsentraatiota ja jopa lisäämällä sen pelkistettyä muotoa RGC-5: ssä. Perifeerisessä hermostossa tämä tiamiinidimeeri stimuloi verenkiertoa, mikä selittää sen käytön erektiohäiriöiden torjunnassa.
Käytetään apatian, masennuksen, energian puutteen tilassa.
Vuonna 2000 tehdyn tutkimuksen mukaan ”Suurten masennustilojen (MDE) aikana havaittu psyykkäkäyttäytymisen esto regressioutuu usein hitaammin kuin mielialan masennus ja sen jatkuminen voi olla merkittävän toiminnallisen haitan lähde ja siten uusiutumisen riskitekijä.
Menetelmä :
Monikeskustutkimuksessa, lumekontrolloidussa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa arvioitiin sulbutiamiinin (Arcalion, annoksella 600 mg päivässä) vaikutuksia merkittävien masennuksessa masentuneiden, klomipramiinia saaneiden potilaiden estoon. Sen kesto oli 2 kuukautta. EDM: n evoluutiota seurattiin käyttämällä MADRS: ää, HAM-A: ta ja CGI: itä. Masennuksen eston evoluutio arvioitiin käyttämällä masennuksen hidastuvuutta, Norrisin visuaalisia analogisia asteikoita ja Sheehanin työkyvyttömyysasteikoita.
Tulokset :
Neljän viikon hoidon jälkeen, ja vaikka EDM: n kehitys oli vertailukelpoinen molemmissa ryhmissä, sulbutiamiiniryhmässä havaittiin suurempi eston parannus kuin lumeryhmässä; sulbutiamiinin vaikutukset ilmenivät kaikilla eston ulottuvuuksilla (affektiivinen, emotionaalinen, kognitiivinen ja käyttäytymismalli).
Johtopäätös :
Sulbutiamiini voi nopeuttaa vakavaa masennusta sairastavien ihmisten psykokäyttäytymistä ja helpottaa heidän paluuta normaaliin perhe-, sosiaali- ja työelämään. "