CCR5

Vastaanotin , jossa CC-kemokiini tyyppi 5 ( CCR5 ), joka tunnetaan myös nimellä CD195, on proteiini pinnalla valkosolujen mukana immuunijärjestelmän  : se toimii vastaanottimen kemokiinit . Sen geeni on CCR5, joka sijaitsee ihmisen kromosomissa 3 . Se kuuluu CC-kemokiinireseptoriperheeseen . Useat HIV-viruksen muodot käyttävät tätä reseptoria isäntäsoluihin pääsemiseksi.

Muutamilla yksilöillä on mutaatio CCR5-geenissä, joka tunnetaan nimellä CCR5 delta 32 -mutaatio, joka suojaa heitä HIV-infektiolta. Tämän mutaation homotsygoottiset kantajat vastustavat HIV-1-infektioita.

Sijainti

CCR5-reseptori löytyy monen tyyppisten solujen pinnalta, erityisesti lymfosyytteistä , monosyyteistä ja imukudoksista . Niitä esiintyy myös keskushermoston hermosoluissa , astrosyyteissä ja gliasoluissa . Ne sijaitsevat myös endoteelisoluissa , sileissä lihassoluissa ja fibroblasteissa .

CCR5 A32

Tämän geenin vaihtelu olisi ilmestynyt keskiajalla DNA-tutkimusten mukaan. Yksi hypoteesi olisi, että bubonirutto tai isorokko antaisi valikoivan edun yksilöille, joilla oli CCR5-A32-mutaatio tuolloin Euroopan väestössä.

HIV

Amerikkalainen potilas nimeltä Timothy Brown (lempinimeltään "  Berliinin potilas  ") oli aiemmin saanut HIV-tartunnan. Hänelle kehittyi myelooinen leukemia . Hänen täytyi saada HLA- yhteensopiva luuydinsiirto . 600 päivän kuluttua potilaan terveys oli hyvä eikä hänellä ollut havaittavissa olevia jälkiä HIV: stä veressä. Luuytimen luovuttajalla oli CCR5-delta-mutaatio 32. Toinen henkilö, Adam Castillejo, lempinimeltään "potilas Lontoosta", koki pysyvän remission HIV-1: stä lopetettuaan hoidon CCR5-luuydinsiirrolla.

HIV käyttää tätä reseptoria yhdessä CD4- reseptorin kanssa kohdesoluihin pääsemiseksi. Ja ligandit tähän reseptoriin RANTES, MIP-1β ja MIP-1α voivat tukahduttaa infektio HIV-1: in vitro. CCR5-reseptoriantagonisteja, mukaan lukien maraviroki , kehitetään.

Vuonna 2009 aloitettiin terapeuttinen tutkimus, jossa potilaiden solut muokattiin geneettisesti sinkkisormenukleaasilla CCR5 delta 32 -mutaation hyötyjen tarjoamiseksi ja ne siirrettiin uudelleen potentiaaliseksi HIV-hoidoksi.

Huhtikuussa 2016 joukko kiinalaisia ​​tutkijoita ilmoitti vievänsä CCR5 delta 32-alleelin onnistuneesti ihmisalkioiden DNA: han käyttämällä entsyymiä CRISPR-Cas9 .

Vuoden 2018 lopussa kiinalainen tutkija He Jiankui paljasti, että hän oli luonut geneettisesti muunnettuja ihmisen vauvoja edelleen CRISPR-Cas9- entsyymiä käyttäen CCR5 Δ32 -mutaation kantamiseksi. Tämä ilmoitus aiheutti kiistoja ja tutkija oli tuomittu.

Muut sairaudet

Tämä sama CCR5- geenin muunnos (delta 32) suojaisi sydäninfarktia . Mekanismi voi olla aterogeneesin väheneminen johtuen monosyyttien sitoutumisen puutteesta plakin tasolla.

Viitteet

  1. JB Rottman, KP Ganley, K. Williams, L. Wu, CR Mackay, DJ Ringler, “Kemokiinireseptorin CCR5: n lokalisointi: korrelaatio HIV-1-infektion solutavoitteisiin , Am. J. Pathol. , N O  151, 1997, s. 1341-1351.
  2. "  " Berliinin potilas ", ainoa mies, joka on parantunut aidsista  " , osoitteessa lemonde.fr ,26. heinäkuuta 2012.
  3. AIDS: Tällä" London potilas "tulee ulos nimettömänä ja haluaa" olla lähettiläs toivoa "  ", Le Monde , 9. maaliskuuta 2020( lue verkossa )
  4. "  Toinen tapa HIV-potilaan remissiomaailmassa  ", L'Express ,5. maaliskuuta 2019( lue verkossa ).
  5. T. Dragic, V. Litwin, GP Allaway et ai. , "HIV-1: n pääsy CD4 + -soluihin välittyy kemokiinireseptorilla CC-CKR-5" , Nature , n °  381, 1996, s. 667-673.
  6. "  Toinen kiinalainen joukkue raportoi geenien muokkaamisesta ihmisalkioissa  " , Nature News & Comment -sivustolla (luettu 11. huhtikuuta 2016 ) .
  7. P. Gonzalez, R. Alvarez, A. Batalla et ai. , "Geneettinen vaihtelu kemokiinireseptoreissa CCR5 / CCR2 sydäninfarktissa" , Genes Immun. , N O  2, 2001, s. 191-195.
  8. C. Combadiere, S. Potteaux, M. Rodero et ai. , ”Yhdistetty inhibitio CCL2, CX3CR1 ja CCR5 kumoaa Ly6C (hi) ja Ly6C (lo) monosytoosi ja lähes poistetaan ateroskleroosin hyperkolesterolemisilla hiirissä” , Circulation , n o  117, 2008, s. 1649-1657.