Amyline

Amyline
Kuvaava artikkeli Amyline
Pääpiirteet
Hyväksytty nimi saarekkeen amyloidipolypeptidi
Synonyymit IAPP
Toiminto hormonireseptori
Homo Sapiens
Locus 12 ' 21.3521.38
Käy peremmälle 3375
HUGO 5329
OMIM 147940
UniProt P10997
RefSeq ( mRNA ) NM_000415 , NM_001329201
RefSeq ( proteiini ) NP_000406 , NP_001316130
Yhdessä ENSG00000121351

Amyliini tai IAPP (saari-amyloidipolypeptidi) on 37 aminohapon peptidihormoni . Se on co-erittyvät insuliini , jonka haiman β -soluihin suhteessa noin 100 insuliinia amyliini). Amylinilla on rooli verensokerin säätelyssä hidastamalla mahalaukun tyhjenemistä ja edistämällä kylläisyyttä estäen siten aterianjälkeiset verensokeripiikit.

IAPP prosessoidaan 89 tähteen koodaavasta sekvenssistä . Proamyliiniä (proIAPP) tuotetaan haiman beetasoluissa ( P- solut ) 7404 Daltonin 67 aminohapon pro-peptidinä, ja se läpikäy translaation jälkeiset modifikaatiot , mukaan lukien proteaasin pilkkomisen amyliinin tuottamiseksi.

Säätö

Koska amyiinia ja insuliinia tuottavat molemmat haiman β- solut, heikentynyt β-solujen toiminta (lipotoksisuuden ja glukotoksisuuden vuoksi) vaikuttaa sekä insuliinin että IAPP: n tuotantoon ja vapautumiseen.

Toiminnot

Amyliinillä on rooli haiman endokriinisessä toiminnassa ja myötävaikuttaa glykeemiseen säätelyyn. Peptidi erittyy haiman saarekkeista verenkiertoon ja eliminoituu peptidaaseilla munuaisissa. Sitä ei löydy virtsasta.

Amyliinin metabolinen toiminta on hyvin karakterisoitu estäjänä ravinteiden (erityisesti glukoosin) esiintymiselle plasmassa. Se toimii siten insuliinin synergistisenä kumppanina , jonka kanssa se erittyy haiman beetasoluista vastauksena aterioihin. Kokonaisvaikutus on hidastaa glukoosin esiintymistä veressä aterian jälkeen; tämä saavutetaan koordinoidulla mahalaukun tyhjenemisen hidastamisella, ruoansulatuskanavan erityksen estämisellä [mahahappo, haiman entsyymit ja sappien poisto] ja seurauksena olevan ruoan saannin vähenemisellä. Uuden glukoosin esiintyminen veressä vähenee estämällä glukagonogeenisen hormonin glukagonin eritystä . Nämä toimet, jotka suoritetaan pääasiassa glukoosille herkän aivorungon, posttrema-alueen kautta , voidaan kääntää hypoglykemian aikana. Ne vähentävät yhdessä insuliinin kokonaiskysyntää.

Amyliini toimii myös luun aineenvaihduntaan, yhdessä kytkettyjä peptidejä kalsitoniinin ja liitetyn peptidin kalsitoniinigeenitranskriptien .

Rakenne

IAPP: n ihmismuodossa on aminohapposekvenssi KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, jossa kysteiinitähteiden 2 ja 7 välillä on disulfidisilta. Amidoitu C-pää ja disulfidisilta ovat välttämättömiä amyliinin täydelle biologiselle aktiivisuudelle. IAPP on pystyttävä muodostamaan amyloidia fibrillejä in vitro . Muodostettaessa fibrillejä prefibrillaarirakenteet ovat erittäin myrkyllisiä beetasolu- ja insuloomaviljelmille. Myöhemmillä amyloidikuiturakenteilla näyttää myös olevan sytotoksinen vaikutus soluviljelmiin. Tutkimukset ovat osoittaneet, että fibrillit ovat lopputuote eivätkä välttämättä yleensä myrkyllisimpiä amyloidiproteiinien / -peptidien muotoja. Ei-fibrilliä muodostava peptidi (ihmisen amyliinin segmentit 1 - 19) on yhtä myrkyllinen kuin koko peptidi, toisin kuin sama amyliinisegmentti rotassa. Kiinteän olomuodon NMR-spektroskopian on myös osoitettu, että ihmisen amyliinifragmenttien segmentit 20-29 fragmenttivat membraanit. Rotilla ja hiirillä on kuusi substituutiota (joista kolme on proliinisubstituutioita asemissa 25, 28 ja 29), joiden uskotaan estävän amyloidifibrillien muodostumista, mutta joilla on epätäydellinen vaikutus, mikä ilmenee niiden taipumuksesta muodostaa amyloidifibrillejä in vitro . Rotan amyliini ei ole myrkyllistä beetasoluille yliekspressoituna siirtogeenisissä jyrsijöissä.

Historia

IAPP on itsenäisesti tunnistettiin kaksi ryhmää kuin pääkomponenttina amyloidin talletukset liittyy diabetekseen 1987.

Lääketieteellinen merkitys

ProIAPP on yhdistetty tyypin 2 diabetekseen ja haiman saarekkeen P-solujen menetykseen. Amyloidien muodostuminen saarekkeissa, aloitettu proIAPP: n aggregaation avulla, voi myötävaikuttaa tähän saaristo-p-solujen progressiiviseen menetykseen. Uskotaan, että proIAPP muodostaa ensimmäiset rakeet, jotka antavat IAPP: n aggregoitua ja muodostaa amyloidin, joka voi johtaa p-solujen apoptoosiin .

IAPP erittyy yhdessä insuliinin kanssa. Insuliiniresistenssi tyypin 2 diabeteksessa lisää insuliinin tuotannon kysyntää, mikä johtaa proinsuliinin eritykseen. ProIAPP erittyy samanaikaisesti, mutta entsyymit, jotka muuttavat nämä prekursorimolekyylit insuliiniksi ja vastaavasti IAPP: ksi, eivät kykene pysymään mukana korkeassa eritystasossa, mikä johtaa lopulta proIAPP: n kertymiseen.

Erityisesti proIAPP: n muuttunut käsittely, joka tapahtuu N-terminaalisessa katkaisukohdassa, on avaintekijä amyloidin aloituksessa. ProIAPP: n translaation jälkeinen modifikaatio tapahtuu sekä karboksi- että aminopäässä, mutta aminopään prosessointi tapahtuu myöhemmin eritysreitillä . Tämä voi olla yksi syy siihen, että hän todennäköisesti joutuu heikentyneeseen hoitoon olosuhteissa, joissa eritys on erittäin kysytty. Siten tyypin 2 diabeteksen olosuhteet - kohonneet glukoosipitoisuudet ja lisääntynyt insuliinin ja IAPP-erityksen kysyntä - voivat johtaa proIAPP: n N-terminaalisen prosessoinnin heikkenemiseen. Käsittelemätön proIAPP voi sitten toimia ytimenä , johon IAPP voi kerääntyä ja muodostaa amyloidin.

Amyloidien muodostuminen voi olla merkittävä apoptoosin tai ohjelmoidun solukuoleman välittäjä saarekkeen p-soluissa. Aluksi proIAPP aggregoituu solun sisällä oleviin eritysrakkuloihin. ProIAPP toimii kuin siemen ja kerää kypsyneen IAPP: n rakkuloihin muodostaen solunsisäisen amyloidin. Kun rakkulat vapautuvat, amyloidi kasvaa, koska se kerää vielä enemmän IAPP: tä solun ulkopuolella. Kokonaisvaikutus on apoptoosin kaskadi, jonka käynnistää ionien virtaus p-soluihin.

Yhteenvetona voidaan todeta, että proIAPP: n muuttunut N-terminaalinen prosessointi on tärkeä amyloidien muodostumista ja β-solukuolemaa käynnistävä tekijä. Nämä amyloidikerrostumat ovat haiman patologisia piirteitä tyypin 2 diabeteksessa. On kuitenkin edelleen epäselvää, onko amyloidien muodostuminen mukana tyypin 2 diabeteksessa vai onko se vain seurausta. On kuitenkin selvää, että amyloidien muodostuminen vähentää potilaiden β-solutyötä Tämä viittaa siihen, että proIAPP-hoidon korjaaminen voisi auttaa estämään β-solukuoleman tarjoten toivoa potentiaaliseksi terapeuttiseksi lähestymistavaksi tyypin 2 diabetekselle.

Islannin amyloidipolypeptidistä (IAPP tai amyliini) johdettuja amyloidikertymiä löytyy yleisesti tyypin 2 diabetesta sairastavien tai insulinoomasyövän potilaiden haimasaarista . Vaikka amyliinin yhteys tyypin 2 diabeteksen kehittymiseen on ollut tiedossa jo jonkin aikaa, sen suoraa roolia syynä on ollut vaikeampi todeta. Viimeaikaiset havainnot viittaavat siihen, että amyliini kuten liittyvien beeta-amyloidin (Abeta) liittyy Alzheimerin tautiin , voivat aiheuttaa apoptoottista solukuolemaa vuonna insuliinia tuottavien beetasolujen , vaikutus, joka saattaa olla kehitysvammaisten merkityksellisiä. Tyypin 2 diabetes.

Lopuksi, vuoden 2010 proteoominen tutkimus osoitti, että ihmisen amyliinillä on yhteisiä toksisuustavoitteita beeta-amyloidin kanssa , mikä osoittaa, että tyypin 2 diabeteksella ja Alzheimerin taudilla on yhteiset toksisuusmekanismit.

Vastaanottimet

Näyttää olevan ainakin kolme erillistä reseptorikompleksia, joihin amyliini sitoutuu voimakkaasti. Nämä kolme kompleksia sisältävät periaatteessa kalsitoniinireseptorin sekä yhden kolmesta reseptorin aktiivisuutta modifioivasta proteiinista, RAMP1, RAMP2 tai RAMP3.

Aiheeseen liittyvät artikkelit

Huomautuksia ja viitteitä

  1. "  Enter Gene: IAPP saarekesolujen amyloidipolypeptidi  "
  2. "  Synteettisen pro-saarekkeen amyloidipolypeptidin (proIAPP)" amyliinin "käsittely rekombinantilla prohormonikonvertaasientsyymillä, PC2 ja PC3, in vitro  ", Eur. J. Biochem. , voi.  267, n °  16,elokuu 2000, s.  4998–5004 ( PMID  10931181 , DOI  10.1046 / j.1432-1327.2000.01548.x )
  3. Defronzo RA, “  Banting-luento. Triumviraatista pahaenteiseen oktetiin: uusi paradigma tyypin 2 diabeteksen hoitoon  ”, DIABETES , voi.  58, n o  4,2009, s.  773–795 ( PMID  19336687 , PMCID  2661582 , DOI  10.2337 / db09-9028 , lue verkossa )
  4. ”  Molecular fysiologia amyliinin  ”, J. Cell. Biochem. , voi.  55 Tarvikkeet,1994, s.  19–28 ( PMID  7929615 , DOI  10.1002 / jcb.240550004 )
  5. "  Amyliinikorvaus pramlintidillä insuliinihoidon lisänä parantaa pitkäaikaista glykeemistä ja painonhallintaa tyypin 1 diabetes mellituksessa: yhden vuoden satunnaistettu kontrolloitu tutkimus  ", Diabet Med , voi.  21, n °  11,2004, s.  1204–12 ( PMID  15498087 , DOI  10.1111 / j.1464-5491.2004.01319.x )
  6. "  Amyliinin, tyypin 2 diabeteksen mellitukseen liittyvän peptidin molekulaarinen ja toiminnallinen karakterisointi  ", Proc. Natl. Acad. Sci. USA , voi.  86, n °  24,Joulukuu 1989, s.  9662-6 ( PMID  2690069 , PMCID  298561 , DOI  10,1073 / pnas.86.24.9662 , Bibcode  1989PNAS ... 86.9662R )
  7. "  Amyloidikuidun muodostuminen ja membraanin hajoaminen ovat erillisiä prosesseja, jotka sijaitsevat IAPP: n kahdella erillisellä alueella, tyypin 2 diabetekseen liittyvässä peptidissä  ", J. Am. Chem. Soc. , voi.  130, n °  20,Toukokuu 2008, s.  6424–9 ( PMID  18444645 , PMCID  4163023 , DOI  10.1021 / ja710484d )
  8. "  Yksi mutaatio saarekkeen amyloidipolypeptidin ei-amyloidogeenisellä alueella vähentää suuresti toksisuutta  ", Biochemistry , voi.  47, n °  48,joulukuu 2008, s.  12680–8 ( PMID  18989933 , PMCID  2645932 , DOI  10.1021 / bi801427c )
  9. "  Rotan ja ihmisen saarekkeen amyloidipolypeptidin IAPP (1-19) rakenteet miselleissä NMR-spektroskopialla  ", Biochemistry , voi.  47, n °  48,joulukuu 2008, s.  12689–97 ( PMID  18989932 , PMCID  2953382 , DOI  10.1021 / bi8014357 )
  10. "  Membrane Fragmentation by amyloidogenic Fragment of Human Islet Amyloid Polypeptide Detected by Solid-State NMR Spectroscopy of Membrane Nanotubes  ", Biochim. Biophys. Acta , voi.  1768 n o  9,syyskuu 2007, s.  2026–9 ( PMID  17662957 , PMCID  2042489 , DOI  10.1016 / j.bbamem.2007.07.001 )
  11. Palmieri, Leonardo C; Melo-Ferreira, Bruno; Braga, Carolina A; Fontes, Giselle N; Mattos, Luana J; Lima, Luis Mauricio, "  Hiiren amyliinin vaiheittainen oligomerointi ja amyloidifibrillien kokoaminen  ", Biophys Chem , voi.  181,2013, s.  135-144 ( PMID  23974296 , DOI  10,1016 / j.bpc.2013.07.013 )
  12. Erthal, Luiza C; Marques, Adriana F; Almeida, Fábio C; Melo, Gustavo L; Carvalho, Camila M; Palmieri, Leonardo C; Cabral, Kátia M; Fontes, Giselle N; Lima, Luis Mauricio, "  Hiiren amyliinin kokoonpanon ja amyloidiaggregaation säätely sinkillä  ", Biophys. Chem. , voi.  218,2016, s.  58-70 ( PMID  27693831 , DOI  10,1016 / j.bpc.2016.09.008 )
  13. "  Peptidin puhdistus ja karakterisointi tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden amyloidirikkaista haimat  ", Proc Natl Acad Sci USA , voi.  84, n °  23,1987, s.  8628-32 ( PMID  3317417 , PMCID  299599 , DOI  10,1073 / pnas.84.23.8628 , Bibcode  1987PNAS ... 84.8628C )
  14. "  Amyloidifibrillit ihmisen insulinoomassa ja diabeettisen kissan Langerhansin saarekkeet ovat peräisin neuropeptidimäisestä proteiinista, jota esiintyy myös normaaleissa saarekesoluissa  ", Proc Natl Acad Sci USA , voi.  84, n °  11,1987, s.  3881-3885 ( PMID  3035556 , PMCID  304980 , DOI  10,1073 / pnas.84.11.3881 , Bibcode  1987PNAS ... 84.3881W )
  15. "  Ihmisen proislet-amyloidipolypeptidin poikkeava käsittely johtaa lisääntyneeseen amyloidin muodostumiseen  ", Diabetes , voi.  54, n °  7,Heinäkuu 2005, s.  2117–25 ( PMID  15983213 , DOI  10.2337 / diabetes.54.7.2117 )
  16. "  Ihmisen proislet-amyloidipolypeptidin NH2-terminaalinen käsittely prohormonikonvertaasi PC2: lla johtaa amyloidien muodostumiseen ja solukuolemaan  ", Diabetes , voi.  55, n o  8,elokuu 2006, s.  2192–201 ( PMID  16873681 , DOI  10.2337 / db05-1566 )
  17. "  Karboksipeptidaasi E: n rooli pro-saari-amyloidipolypeptidin prosessoinnissa {beeta-soluissa  ", Endocrinology , voi.  146, n °  4,Huhtikuu 2005, s.  1808–17 ( PMID  15618358 , DOI  10.1210 / fi.2004-1175 )
  18. "  Solunsisäiset amyloidin kaltaiset kerrostumat sisältävät käsittelemätöntä pro-saari-amyloidipolypeptidiä (proIAPP) siirtogeenisten hiirten beetasoluissa, jotka yli-ilmentävät ihmisen IAPP-geeniä ja siirrettyjä ihmisen saarekkeita  ", Diabetologia , voi.  49, n °  6,kesäkuu 2006, s.  1237–46 ( PMID  16570161 , DOI  10.1007 / s00125-006-0206-7 )
  19. Hayden MR, "  Islet amyloid, metabolinen oireyhtymä ja tyypin 2 diabeteksen diabeteksen luonnollinen etenevä historia  ", JOP , voi.  3, n o  5,Syyskuu 2002, s.  126–38 ( PMID  12221327 )
  20. "  Tyypin 2 diabetesta sairastavaan amyliiniin kohdistuva haiman saarekemyrkyllisyys  ", Nature , voi.  368, n °  6473,Huhtikuu 1994, s.  756-60 ( PMID  8152488 , DOI  10.1038 / 368756a0 , Bibcode  1994Natur.368..756L )
  21. "  Abetalla ja ihmisen amyliinilla on yhteinen toksisuusreitti mitokondrioiden toimintahäiriöiden kautta  ", Proteomics , voi.  10, n o  8,huhtikuu 2010, s.  1621–33 ( PMID  20186753 , DOI  10.1002 / pmic.200900651 )
  22. "  Amyliinireseptorit: molekyylikoostumus ja farmakologia  ", Biochem. Soc. Trans. , voi.  32, n o  Pt 5,marraskuu 2004, s.  865–7 ( PMID  15494035 , DOI  10.1042 / BST0320865 )