Irinotekaani | |
Henkilöllisyystodistus | |
---|---|
IUPAC-nimi |
( S ) -4,11-dietyyli-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroksi- 3,14-dioxo1 H -pyrano [1,4'bipiperidine] -1'-karboksylaattia [3 '4' : 6,7] -indolitsino [1,2-b] kinolin- 9-yyli |
N o CAS | |
N o ECHA | 100,219,260 |
ATC-koodi | L01 |
Huumeiden pankki | APRD00579 |
PubChem | 3750 |
Hymyilee |
CC [C @] 3 (O) C = 4C = C5c6nc7ccc (OC (= O) N1CCC (CC1) N2CCCCC2) cc7c (CC) c6CN5C (= O) C = 4COC3 = O , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C33H38N4O6 / c1-3-22-23-16-21 (43-32 (40) 36-14-10-20 (11-15-36) 35-12-6-5- 7-13-35) 8-9-27 (23) 34-29-24 (22) 18-37-28 (29) 17-26-25 (30 (37) 38) 19-42-31 (39) 33 (26,41) 4-2 / h8-9,16-17,20,41H, 3-7,10-15,18-19H2,1-2H3 / t33- / m0 / s1 |
Kemialliset ominaisuudet | |
Raaka kaava |
C 33 H 38 N 4 O 6 [Isomeerit] |
Moolimassa | 586,678 ± 0,0317 g / mol C 67,56%, H 6,53%, N 9,55%, O 16,36%, |
Farmakokineettiset tiedot | |
Biologinen hyötyosuus | N / A |
Aineenvaihdunta | maksan |
Puoliintumisaika eliminoida. | 6-12 tuntia |
Erittyminen | |
SI- ja STP- yksiköt, ellei toisin mainita. | |
Irinotekaani (CAMPTO) on lääke syövän vastainen käytetään hoitoon peräsuolen syöpä .
Irinotekaani on aihiolääke, jonka aktiivinen metaboliitti estää topoisomeraasi 1: tä indusoivia DNA-katkoksia edullisesti syöpäsoluissa.
Ensimmäinen myyntilupa saatiin Ranskasta vuonna 1995.
Osana Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin tukemaa , luonnollista alkuperää olevia tuotteita, vuonna 1958 ME Wall yhteistyössä Jonathan Hartwelin kanssa tunnistaa in vitro syövän vastaisen vaikutuksen perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä käytetystä puusta saatujen lehtien alkoholiuutteesta: Camptotheca acuminata . Kasvin aktiivisen osan tunnistaminen MC Wanin avulla mahdollistaa alkaloidin, jolla on syöpälääke, eristäminen, nimeltään kamptotesiini .
Prekliiniset tutkimukset, joissa käytettiin kamptotesiinia, tehtiin hiirillä, jotka osoittivat biologista aktiivisuutta leukemiamalleissa. Varhaiset kliiniset tutkimukset aloitettiin ja lopetettiin sitten 1970-luvun alussa liiallisen myrkyllisyyden vuoksi. Vasta kun kamptotesiinin molekyylikohde tunnistettiin vuonna 1985 ( topoisomeraasi 1), kiinnostus tähän yhdisteperheeseen herätettiin uudelleen. Uusia analogisia molekyylejä on syntetisoitu, kuten topotekaani ja irinotekaani (CPT-11). Jälkimmäinen yhdiste on seurausta japanilaisen Yakult Honsha Co. -yrityksen ja Tokiossa sijaitsevan Showa-yliopiston välisestä tutkimusyhteistyöstä. Yakult Honsha Co: n ja Daiichi Pharmaceuticalin välinen liitto mahdollisti sitten molekyylin kehittämisen ja sai myyntiluvan Japanissa (1994), Ranskassa (1995) ja Yhdysvalloissa (1996).
5-fluorourasiilin käyttöönoton jälkeen vuonna 1957 irinotekaanin ja oksaliplatiinin saapuminen 1990-luvun puoliväliin on lisännyt kemoterapian tehokkuutta tässä käyttöaiheessa.
Ensimmäinen hoitolinjaIrinotekaani on tarkoitettu yhdessä 5-fluorourasiilin (5-FU) / foliinihapon , bevasitsumabin , setuksimabin (jos kasvaimella ei ole mutatoitunutta KRAS-tilaa) tai kapesitabiinin kanssa .
Toinen hoitolinjaIrinotekaani on tarkoitettu monoterapiana sen jälkeen, kun 5-FU / foliinihappohoito on epäonnistunut.
Irinotekaania voidaan käyttää myös yhdessä 5-FU: n ja oksaliplatiinin ( FOLFIRINOX , FOLFOXIRI -protokolla ) ja 5-FU / foliinihapon ( FOLFIRI- protokolla ) kanssa.
Mukaan CercleFinance.com , 17. kesäkuuta, 2020 ” Ipsen ilmoittaa, että se on saanut’Fast Track’määrittelystä FDA liposomaalinen irinotekaanin (ONIVYDE) kuin ensilinjan yhdistelmähoito metastaattisen haimasyövän. " .
Irinotekaani on aihiolääke, jonka karboksyyliesteraasi aktivoi ensisijaisesti kasvainkudoksessa aktiiviseksi metaboliitiksi, SN-38, joka estää topoisomeraasia 1. Topoisomeraasi I: n esto aiheuttaa yksijuosteisen DNA: n rikkoutumisen, joka estää replikaatio-DNA: n.
Irinotekaanilla on enemmän vesiliukoisia ominaisuuksia kuin SN-38: lla, sen aktiivinen metaboliitti tekee siitä helposti käytettävän laskimoon.
Aktiivisen metaboliitin SN-38 pitoisuuksissa yksilöiden välillä on suuri vaihtelu ja eliminaatiomalli on joko kaksivaiheinen tai kolmivaiheinen. Tämä vaihtelu riippuu osittain UGTA1: n polymorfismista.
Aktiivinen metaboliitti SN-38 inaktivoituu glukuronidaatiolla uridiinidifosfaattiglukoronosyylitransferaasi 1A1: llä (UGT1A1) ja eliminoituu erittymällä sappeen ja munuaisiin. Eliminaation puhdistuma munuaisten kautta vähenee 40% potilailla, joilla on bilirubinemia 1,5 - 3 kertaa normaalin yläraja.
Krooniterapiamallit on kehitetty eläintutkimusten perusteella, jotka suosittelevat ensisijaista yöllistä antamista, jolloin jälkimmäinen vähentää siihen liittyviä haittavaikutuksia ja johtaa parempaan terapeuttiseen tehoon, erityisesti ihmisillä. Eri parametrit, kuten sukupuoli ja tiettyjen sisäiseen kelloon liittyvien geenien ilmentyminen, ovat mukana.
Irinotekaani voi aiheuttaa pahoinvointia / oksentelua, akuuttia tai myöhäistä ripulia ja neutropeniaa . Molekyyli on alopeciantti ja voi aiheuttaa atropiinin alaisena tuottavan kolinergisen tyypin oireyhtymän. Irinotekaaniin liittyvä ripuli on vakava ja kliinisesti merkittävä, mikä johtaa joskus vakavaan kuivumiseen, joka vaatii sairaalahoitoa tai pääsyä tehohoitoyksikköön. Tämä vaikea ripuli liittyy suolen mikrobin koostumukseen . Irinotekaanin aktiivinen metaboliitti (jota kutsutaan yksinkertaisemmin: "SN-38") metaboloituu maksassa glukuronidaation avulla ja eliminoituu sitten sapen kautta , vaikka sitä annetaan laskimoon . Kun suolistossa on glukuronidikonjugoitu SN-38, voidaan ottaa suoliston kasviston bakteeri- P-glukuronidaaseilla , jotka erottavat glukoosimolekyylin SN-38: sta. Siten, SN-38 on jälleen aktiivisessa muodossa ja voi sitten aiheuttaa sen sytotoksinen aktiivisuus on enterosyyttien aiheuttaa, sitten vaikea ripuli. Viime aikoina (2008) osoitettiin, että irinotekaanin anto muuttaa suoliston mikrobiota, mikä nostaa β-glukuronidaaseja tuottavien bakteerien määrää (E. coli, Staphylococcus spp., Clostridium spp), jotka esimerkiksi aiheuttavat syy-yhteyttä irinotekaanin suolistotoksisuus lisääntyy. Näkymiä tähän tutkimukseen siksi keskitytään löytö β-glukuronidaasi -inhibiittorit , samoin kuin niiden käyttöä entsyymien kuten biomarkkereita suolen toksisuutta irinotekaanin.
- Yhdessä 5-fluorourasiilin / foliinihapon kanssa: vaiheen III tutkimus
- Yhdessä setuksimabin kanssa: EMR 62202013
- Yhdessä setuksimabin kanssa irinotekaaniin perustuvan sytotoksisen hoidon epäonnistumisen jälkeen: Tutkimus EMR 62202007 ja IMCL CP02 9923.
- Yhdessä bevasitsumabin kanssa: Tutkimus AVF2107g
- Yhdessä kapesitabiinin kanssa: Vaiheen III tutkimus (CAIRO)
Kaksi vaiheen III tutkimusta osoittivat, että tukihoito tai 5-FU-infuusio lisäsi eloonjäämisen mediaania (9,2 vs. 6,5 kuukautta) ja (10,8 vs. 8,5 kuukautta) sekä eloonjäämisprosentteja. Yhden vuoden aikana kasvoi (36% vs. 14%) ja ( 45% vs. 32%) ja siihen liittyvä elämänlaatu.