Statiinit (tai inhibiittorit HMG-CoA-reduktaasin ) ovat luokka lipidilääkitystä käytetään lääke alentaa kolesterolia , erityisesti sydän- ja verisuonitautien , koska niiden korkea kolesteroli .
Statiineja, joita kulutetaan "220 miljoonalla potilaalla ympäri maailmaa" , kuuluvat maailman myydyimpiin lääkkeisiin. Niiden tehokkuus ja turvallisuus ovat kiistanalaisia.
Statiinit sisältävät:
Nämä molekyylit alentavat tehokkaasti veren kolesterolitasoa, erityisesti LDL-kolesterolin määrää .
Ne vähentävät valtimoiden kaventumisesta tai tukkeutumisesta ( sydäninfarkti , angina pectoris , alemman alueen valtimoiden taudin esiintyminen ( ensisijainen ennaltaehkäisy , etenkin varhaisen kroonisen munuaisten vajaatoiminnan tapauksessa ) tai uusiutumisesta (toissijainen ehkäisy). raajat , aivohalvaus ). Tämä vaikutus voidaan havaita alkuperäisestä kolesterolitasosta riippumatta: jos jälkimmäinen on normaalia tai matalaa, statiinien antaminen vähentää edelleen LDL-kolesterolitasoa sekä kardiovaskulaarista riskiä. Riskien vähentäminen koskee kuitenkin pääasiassa sydänonnettomuuksia, neurologisten onnettomuuksien (aivoverenkierron onnettomuuksien) riski ei näytä muuttuvan merkittävästi.
Ne voisivat (ainakin suurina annoksina) edistää aterooman osittaista vähenemistä, mutta ne näyttävät lisäävän jälkimmäisen plakkien kalkkeutumista.
Yhden tai muun statiinin tehokkuudesta (tai tehottomuudesta) on tehty useita tutkimuksia yhdellä tai useammalla parametrilla. Tällä hetkellä ei ole täysin selvää, onko verisuoniriskin mahdollinen väheneminen "luokan" vaikutus (kaikki statiinit olisivat samanarvoisia) vai onko jokaisella molekyylillä oma vaikutus, joka voi sen vuoksi erota tehokkuudeltaan.
Perheellisen hyperkolesterolemian (harvinainen geneettinen muoto, joka johtuu LDL-reseptoria koodaavan geenin mutaatiosta) ihmisille statiinit olisivat merkittävä edistysaskel palautettaessa elinajanodote, joka on verrattavissa sellaisten ihmisten elinajanodotteeseen, joilla ei ole sairautta. Täydellinen ensisijainen ehkäisy (ruokavalio, fyysinen aktiivisuus, muiden kardiovaskulaaristen riskitekijöiden hallinta).
Lopuksi indikaatio statiineille määritettiin oppineiden yhteiskuntien julkaisemilla suosituksilla , joista viimeisin vuodelta 2018 on kirjoittanut American College of Cardiology ja American Heart Association . Tavoitteena potilaat ovat ne, joilla on sydän- ja verisuonitauti, niille lentoyhtiöille, kasvoi merkittävästi LDL-kolesterolin (yli 1,9 g · s -1 ), diabeetikoille ja niille, jotka ovat pidetään tärkeänä riski sairastua sydän- ja, tuomarina laskemalla kardiovaskulaarisia riskitekijöitä käyttäen pisteet. Oleelliset erot muiden suositusten aiempiin versioihin verrattuna ovat, että saavutettavan LDL-kolesterolitason tavoitearvo on kiinteä tapauksesta riippuen 0,7 g / l. Testaamattoman riskipisteen käyttö tässä käyttöaiheessa on mahdollisesti kritiikkiä sen toteutuksessa muilla kuin alun perin suunnitelluilla potilailla.
Jotkut huomauttavat, että vanhoja suosituksia, joilla pyritään saavuttamaan statiinien optimaalinen kolesterolitaso (etenkin sen LDL-osuus), eivät todellakaan tue mitään tutkimuksia, joista viimeksi mainitut on aina tehty kiinteillä statiiniannoksilla tasosta riippumatta. - alkukolesteroli, mikä ei ole tavoitteen alentaminen. Tätä kritiikkiä ei voida enää tehdä vuoden 2013 Yhdysvaltojen suosituksista .
Statiinien mielenkiinnon ja hyödyllisyyden kiistävät tällä hetkellä useat tutkijat ja kliinikot, mukaan lukien kardiologi Michel de Lorgeril, joka tuomitsee statiinien käyttöä suosittelevien lääkäreiden ja lääketeollisuuden välisen eturistiriidan. Michel de Lorgeril tuomitsee sen, mitä hän kutsuu "kolesterolideliriumiksi" ja pahoittelee, että kolesterolia vastaan käyty sota peittää muut riskitekijät, kuten elämäntapa, länsimainen ruokavalio ja istumaton elämäntapa.
Urologit professorit Bernard Debré ja Necker-instituutin puheenjohtaja Philippe Even vahvistavat vuonna 2012 4000 hyödyllisen, hyödyttömän tai vaarallisen lääkkeen oppaassa, että statiinit ovat useimmissa tapauksissa hyödyttömiä. Philippe jopa julistaa tätä aihetta koskevassa haastattelussa: "Kolesterolia alentavat lääkkeet ovat tehokkaita, ne alentavat kolesterolia, joten ne ovat tehokkaita, mutta ovat täysin hyödyttömiä, koska kolesterolin alentaminen on turhaa" , Philippe Even selittää, että kolesterolilla ei ole merkitystä sydän- ja verisuonisairaudet, mikä on hänen mukaansa nykyisten tapojen vastaista. Kirjaa on kuitenkin kritisoitu laajalti sairaalapiireissä tietyistä tieteellisistä arvioista, mutta yleislääkärit, kuten lääkäri ja bloggaaja Dominique Dupagne tai professori Vincent Renard, kansallisten yleisten opettajien kollegion presidentti, ovat sen paremmin ymmärtäneet , " hänen mukaansa ". pikakuvakkeet ja epäjohdonmukaisuudet [jotka] heikentävät työn tavoitetta ja uskottavuutta " .
Vastauksena näihin kiistoihin Haute Autorité de Santé julkaisi helmikuussa 2013 lehdistötiedotteen, jossa selvennettiin kantaansa analysoituna lukuisia tieteellisiä tutkimuksia: se vahvistaa, että statiinien hyödyt toissijaisessa ennaltaehkäisyssä ja potilailla, joilla on korkea sydän- ja verisuoniriski . ensisijaista ehkäisyä ei voida kyseenalaistaa. Hän myöntää myös, että Ranskassa on esiintynyt "statiinien liiallista käyttöä" , kun se perustuu ainoaan kolesterolin tai LDL- kolesterolin määrään (joka sitten ilmoitettiin väärin " huonoksi kolesteroliksi " fysiologisesta roolistaan huolimatta) potilailla. pieni riski, jota tapahtuu, kun potilaalla ei ole muuta riskitekijää ja / tai korkea HDL- kolesteroli, sekä "statiinien määräämättä jättäminen potilaille, jotka perustelevat sen" .
Statiinien kliinisen hyödyn ja riskin suhdetta koskeva kiista syntyi kansainvälisessä lääketieteellisessä kirjallisuudessa lokakuusta 2013 maaliskuuhun 2014. Ison-Britannian tutkimus osoitti, että tämä kiista aiheutti 11 prosentin lisäyksen hoidon lopettamiselle Yhdistyneessä kuningaskunnassa. tämä ilmiö väheni kuusi kuukautta myöhemmin.
Syyskuussa 2016 niiden hyödyllisyyttä "tarkistettiin ylöspäin" The Lancet -lehdessä , professori Rory Collins Oxfordin yliopistosta ja 27 brittiläistä, amerikkalaista ja australialaista tutkijaa, jotka tarkastelivat monia statiineista julkaistuja satunnaistettuja tutkimuksia.
Lokakuussa 2016 lähetettiin Anne Georgetin ohjaama dokumentti Arte , Cholesterol, le grand bluff , joka paljastaa väitteen, jonka mukaan kolesterolin haitallisuus olisi keinotekoisesti todettu manipuloiduilla tilastoilla ja että suuri osa kliinisistä tutkimuksista rahoitettaisiin farmaseuttiset laboratoriot. Ranskan Society of Cardiology , Belgian Society of ateroskleroosin ja Belgian liitto kärsivien potilaiden familiaalinen hyperkolesterolemia ja Belgian kardiologinen League - kaikki kolme lähellä lääketeollisuus - ovat virallisesti närkästynyt tätä "kaikki raportissa. Täysin epäsymmetrinen 'joka' kuuluisivat lääketieteellisten laboratorioiden hyväksi toteutetun " salaliittoteorian " alaisuuteen (vaikka suurin osa statiineista on sittemmin tullut geneerisiä ) ja kyseenalaistavat ennalta ehkäisevässä lääketieteessä parhaiten osoitetut tieteelliset havainnot (statiinien suojaava vaikutus sydän- ja verisuoniterveyteen ja sen turvallisuuteen) kaikissa muissa järjestelmissä). Ranskan Association for Scientific Information myös tuomitsee harhojen tämän dokumentin.
Sen metabolia on maksan. Monet metaboloituvat sytokromi p450: n kautta (lovastatiini, simvastatiini, atorvastatiini, vähemmässä määrin fluvastatiini), mikä tekee niistä alttiita tietyille lääkkeiden yhteisvaikutuksille. Greippimehu (joka sisältää bergamotiinia ja naringiniinia ) voi häiritä näiden statiinien toimintaa puuttumalla sytokromi p450: een .
Statiineja on kahden tyyppisiä: hydrofiilisiä ja hydrofobisia. Viimeksi mainitulla oli suurin toksisuus (maksan ja lihasten).
Useat geenit (ja niiden mutaatiot) vaikuttavat statiinien tehokkuuteen veren kolesterolin vähentämisessä: ne ovat olennaisesti HMGCR: ää (koodaavaa entsyymiä, 3-hydroksyyli-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A-reduktaasia) ja APOE: ta . Tietyt mutaatiot HMGCR: ssä vähentävät simvastatiinin ja pravastatiinin, mutta eivät atorvastatiinin, aktiivisuutta . APOE: n mutaatio näyttää vaikuttavan kaikkiin statiineihin. Jonkin aikaa KIF6- geenin alleeli (joka koodaa kinesiinimäistä proteiini 6 -entsyymiä) näytti liittyvän suurempaan tehokkuuteen sydän- ja verisuonitautien sairastuvuuden ja kuolleisuuden suhteen. Tätä ei ole vahvistettu myöhemmissä tutkimuksissa.
Statiinit toimivat alentamalla (tai estämällä) kolesterolin synteesiä .
Muita todennäköisiä vaikutuksia olisivat ateroskleroottisen plakin, tulehduksen verisuonimerkkien ja endoteelin toimintahäiriöiden paraneminen. Nämä vaikutukset johtuivat statiinien pleiotrooppisista ominaisuuksista (jotka toimisivat NO: n tai typpioksidin luovuttajina).
Kuten oikealla olevassa kuvassa näkyy, statiinit estävät myös ubikinonin (tai koentsyymi Q10) tuotantoa. Tämä läsnä oleva molekyyli on voimakas antioksidantti, joka puuttuu muun muassa mitokondrioiden tasolla neutraloidakseen vapaat radikaalit.
Statiinit estävät myös useiden erittäin tärkeiden molekyyliperheiden valmistusta: prenyloidut proteiinit, selenoproteiinit, tekijä NF kappa B, Tau-proteiini ja dolikoli. Tätä laajakirjoista vaikutusta ei ole juurikaan tutkittu, koska statiinit puuttuvat immuunijärjestelmään ja proteiinien konformaatioon. Statiineilla on siten eräänlainen immunosuppressiivinen vaikutus, joka näyttää vähentävän tulehdusta.
Ehkäisevää vaikutusta epäillään myös monissa muissa sairauksissa, mutta sitä ei ole virallisesti osoitettu. Tämä pätee erityisesti sydämen vajaatoimintaan , syöpien (mukaan lukien paksusuolen tai keuhkojen) ennaltaehkäisyyn, murtumien vähenemiseen osteoporoosin aikana , syvä laskimotromboosin (flebiitti) tai dementian tai jodattujen kontrastituotteiden aiheuttama nefropatia .
Infektioiden epäiltyä vähenemistä ei myöhemmin vahvistettu.
Näiden vaikutusten, joita yleensä kutsutaan pleiotrooppisiksi vaikutuksiksi , moninaisuudella ei ole yhteyttä kolesteroliin kohdistuvaan vaikutukseen. Ne voivat johtua anti-inflammatorisista tai antioksidatiivisista ominaisuuksista. Ne kaikki havaittiin havainnointitutkimuksissa, jotka eivät etsineet tällaista vaikutusta ja vähän satunnaistetuissa tutkimuksissa. Hypoteesi rekrytointivirheestä (statiineja määrättäisiin helpommin potilaille, joiden terveydentila on parempi tai joiden seurantaolosuhteet ovat paremmat) nostettiin.
Ei ole räikeää näyttöä molekyylien välisestä erosta, olipa kyse kuolleisuuden vähenemisestä tai kardiovaskulaarisen tapahtuman esiintymisestä. Yksi ainoista tutkimuksista verrattiin atorvastatiinia 80 mg 40 mg : n pravastatiiniin, jolloin sydänriski pieneni paremmin vain silloin, kun LDL-kolesteroli on korkea.
Ensisijaisessa ennaltaehkäisyssä simvastatiinin, pravastatiinin, atorvastatiinin ja rosuvastatiinin teho sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen on osoitettu. Toissijaisessa ennaltaehkäisyssä statiineja, joilla on todistettu tehokkuus sairastuvuudessa ja kuolleisuudessa, ovat simvastatiini, pravastatiini ja fluvastatiini. Muut statiinit eivät ole osoittaneet tehokkuuttaan tässä mielessä (ei siksi, että tutkimukset olisivat negatiivisia, vaan lähinnä siksi, että niitä ei ole tehty tai julkaistu).
Vanhimmat statiinit ovat statiineja, joista meillä on eniten kokemusta, eniten tietoa sivuvaikutuksista ja jotka ovat saatavana geneerisenä versiona, halvimmat.
LDL: n vähenemisen välivaiheen päätetapahtuman osalta teho näyttää vaihtelevalta valitusta statiinista riippuen, mutta tiedot ovat pääasiassa erillisistä tutkimuksista eivätkä useiden statiinien suorista vertailuista samassa populaatiossa. Siten statiinit, jotka alentavat LDL: tä tavallisimmalla maksimiannoksella eniten, ovat laskevassa järjestyksessä rosuvastatiini, atorvastatiini, simvastatiini, pravastatiini ja fluvastatiini. Tämä ei tarkoita sitä, että molekyylillä, joka sallii suuremman LDL-vähenemisen, on suurempi vaikutus kriteereihin, kuten kuolleisuuteen tai sydän- ja verisuonitapahtumien esiintymiseen, mikä on vielä osoitettava, kuten edellä mainittiin.
EFSA, Euroopan elin, joka myöntää lupia terveysväitteiden , vuonna 2011 kirjattu tehoa monakoliini K punainen riisi . Kuitenkin raporttien perusteella haittavaikutuksista, jotka todennäköisesti liittyvät näiden punahiivariisiin perustuvien ravintolisien käyttöön, ANSES (kansallinen elintarviketurvallisuus-, ympäristö- ja työvirasto) on itsenäinen ammatinharjoittaja Ranskassa,syyskuu 2012, analyysi niiden kulutukseen liittyvistä mahdollisista riskeistä. Ranskassa ANSM ei suositellut tämän ravintolisän kulutusta vuonna 2013 sen sivuvaikutusten vuoksi.
Statiinien vasta-aiheet koskevat myös punahiivariisilisäaineita:
Hemostaattisista häiriöistä (usein vuotava verenvuoto, huono hyytyminen) on suositeltavaa noudattaa suurinta varovaisuutta.
Alle joka viides ihminen lopettaa statiinin sivuvaikutusten takia. Näistä yhdeksän kymmenestä pystyi ottamaan statiinin pitkällä aikavälillä ongelmitta. Tämäntyyppisten lääkkeiden lopullisen lopettamisen edellyttävät ongelmat ovat siksi harvinaisia.
Tärkeimmät haittavaikutukset ovat pääasiassa maksassa, lihaksissa ja munuaisissa.
LihasvauriotMekanismi on olennaisesti myrkyllinen, annosriippuvainen. Poikkeustapauksissa se voi olla autoimmuuni anti- hydroksimetyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin vasta-aineiden läsnä ollessa .
Lihasten osallistuminen määritetään myopatiassa (lihaskivun, heikkouden yhdistäminen lihasentsyymien ( CPK ) nousuun tai ilman sitä ), joka voi äärimmäisissä tapauksissa nousta rabdomyolyysipöydän ääreen lihasten voimakkaalla tuhoutumisella, joka voi johtaa munuaisiin vajaatoiminta . Sen esiintyvyys on edelleen alhainen, vähemmän kuin muutama tapausta 10000 potilaasta. riski kasvaa annosteluohjelman statiinia ja joinakin yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden (rooli P450 ). Se näyttää myös olevan geneettinen peruste tämä lihasherkkyys, jolle on tunnusomaista mutaatiot SLCO1B1- geenissä, joka koodaa proteiinia, joka liittyy statiinien maksansiirtoon.Lihasvauriot ovat yleensä palautuvia hoidon lopettamisen jälkeen, mutta saattavat vaatia useita kuukausia tähän. Ei ole yksimielisyyttä systeemisen annoksen hyödyllisyydestä. CPK: t ennen hoidon aloittamista. jälkimmäisen annostuksen hallinta statiinien alla ei ole suositusten kohteena, jos potilas pysyy oireettomana (ei valittaa mistään).
Lihaskipu ilman objektiivista myopatiaa on yleinen oire (1% - 10% potilaiden spontaanisti ilmoittamista lääketurvatoiminnasta). Lihastoksisuuden katsotaan riippuvan kudoksen tunkeutumisen laajuudesta ja siten lipofiilisyyden asteesta: atorvastatiini, lovastatiini ja simvastatiini ovat lipofiilisempiä kuin fluvastatiini; pravastatiini ei ole lipofiilinen.
Maksan vajaatoimintaYleisin maksavaurio on maksasolujen hajoaminen - mikä johtaa ALAT- ja ASAT- maksaentsyymien lisääntymiseen. Tämä lisääntyminen tapahtuu useimmiten ensimmäisten hoitoviikkojen aikana ja on usein palautuva hoidon lopettamisen jälkeen. Näiden entsyymien tason nousu ei yleensä ole vasta-aihe statiinihoidon aloittamiselle.
DiabetesDiabeteksen kehittymisriski näyttää kohoavan maltillisesti , varsinkin kun käytetään suuria statiiniannoksia.
MunuaisvaurioAkuutin munuaisten vajaatoiminnan sairaalahoidon ja intensiivisen statiinihoidon välillä on merkittävä yhteys : kohortteihin kuului 2 008 003 potilasta, joilla ei ollut munuaissairautta, ja 59 636 potilasta, joilla oli krooninen munuaissairaus. Ensimmäisessä ryhmässä laskettiin 4691 akuutin munuaissairauden sairaalahoitoa ja toisessa 1896 sairaalahoitoa. Kolme statiinihoitoa määriteltiin intensiiviseksi: rosuvastatiini ≥ 10 mg / päivä, atorvastatiini ≥ 20 mg / päivä, simvastatiini ≥ 40 mg / päivä. Kirjoittajat olettavat, että rabdomyolyysi ja mahdollisesti statiinien estämä koentsyymi Q10 -tuotanto ovat vastuussa näistä sivuvaikutuksista.
Muut haittavaikutuksetOn myös sivuvaikutuksia, jotka johtuvat koentsyymin Q10, dolikolin, heme A: n ja prenyloidun proteiinin tuotannon estämisestä.
Yksittäisiä tapauksia muistihäiriöistä kuvataan, useimmiten regressiivisiä pysähtyessä ja ne eivät toistu jatkuessaan. Näitä häiriöitä ei löydy useammin satunnaistetuissa tutkimuksissa.
Kaihien riskiä voidaan lisätä, mutta tästä riskistä keskustellaan edelleen.
Akira Endo ja Masao Kuroda eristettiin vuonna 1973 mevastatiinista, joka oli ensimmäinen HMG-CoA-reduktaasin estäjä. Tavoitteena oli löytää uusi antibiootti , joka estää tämän entsyymin aiheuttavan tiettyjen bakteerien kuoleman. Tämä statiini eristetään kasvatusalustaa muottien Penicillium citrinum ja Aspergillus terreus , koska se on tämän yhdisteen että sienet tuhoavat bakteerien membraaneja viemällä ne sterolien. Brown mainitsi tämän molekyylin hyödyllisen roolin kolesterolitasojen alentamisessa 1970-luvun lopulla.
Lovastatiini oli ensimmäinen markkinoimat Merck vuonna 1987 , jonka jälkeen simvastatiini ( 1988 ), The pravastatiinin ( 1991 ), The fluvastatiini ( 1994 ), The atorvastatiini ( 1997 ) ja rosuvastatiini (2003). Serivastatiinia otettiin käyttöön vuonna 1998 , mutta vedetty pois markkinoilta kolme vuotta myöhemmin, koska vakavia haittavaikutuksia (suuri määrä tapauksia rabdomyolyysitapauksia akuuttia munuaisten vajaatoiminta) ja jopa kuoleman.
Ensimmäinen tutkimus, joka osoittaa hoidon hyödyn sepelvaltimoiden potilailla, on vuodelta 1994. Se on 4S-tutkimus ("Scandinavian Simvastatin Survival Study", The Lancet , 1994)
200 miljoonaa ihmistä käyttää statiineja maailmanlaajuisesti, joista 30 miljoonaa on Yhdysvalloissa vuonna 2013. Neljäsosa yli 40-vuotiaista amerikkalaisista käyttää lipidejä alentavia lääkkeitä, joista yhdeksän kymmenesosaa on statiineilla vuonna 2012.