Tau- proteiini | |||||||||||||||||||
Kaavio tau-proteiinista, joka varmistaa neuronien sytoskeletin mikrotubulusten koheesion. | |||||||||||||||||||
Pääpiirteet | |||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Hyväksytty nimi | Mikroputkiin liittyvä proteiini Tau | ||||||||||||||||||
Symboli | MAPT | ||||||||||||||||||
Luokitus | |||||||||||||||||||
Pfam | PF00418 | ||||||||||||||||||
InterPro | IPR001084 | ||||||||||||||||||
TULEVAISUUS | PDOC00201 | ||||||||||||||||||
Homo sapiens | |||||||||||||||||||
Locus | 17 q 21,31 | ||||||||||||||||||
Molekyylipaino | 78928 Da | ||||||||||||||||||
Jäämien lukumäärä | 758 aminohappoa | ||||||||||||||||||
Linkit ovat käytettävissä GeneCards- ja HUGO- sivuilta . | |||||||||||||||||||
|
Tau-proteiinin (in Englanti : tubuliinia liittyvä yksikkö ) on eläin proteiini . Se on osa perheen proteiinien, jotka liittyvät mikrotubuluksiin (MAP-proteiinit). Ihmisillä näitä proteiineja esiintyy enimmäkseen hermosoluissa verrattuna keskushermoston muihin kuin hermosoluihin . Yksi tärkeimmistä tehtävistä tau-proteiinien on vuorovaikutuksessa tubuliiniin moduloimiseksi vakautta ja Axon mikrotubulusten .
Tau voi olla läsnä dendriiteissä ja on aktiivista pääasiassa aksonien distaalisissa osissa , joissa se mahdollistaa mikrotubulusten stabiloinnin, mutta myös niiden tarvittavan joustavuuden. Tämä on ristiriidassa MAP6-proteiinien (STOP) kanssa aksonien proksimaalisissa osissa, joilla on olennainen tehtävä lukita mikrotubulukset, ja MAP2-proteiineihin, jotka stabiloivat mikrotubuluksia dendriiteissä .
Tau-proteiinit havaittiin, kuten proteiineja edistää polymeroitumisen tubuliinin dimeerien osaksi mikrotubuluksiksi vuonna 1975 sen jälkeen, kun työtä Marc Kirschner. Vuonna 1963 tutkittuaan Alzheimerin taudin rappeutuvia hermosoluja tutkijat löysivät rihmarakenteiden kertymiä sytoplasmassaan . Nämä rakenteet, nimeltään PHF ( Paired Helical Filaments ), koostuvat itse asiassa tau-proteiineista, kuten Jean-Pierre Brionin ryhmän työ osoitti vuonna 1985.
Neurologisia sairauksia, joiden oireet johtuvat tau-toimintahäiriöistä, kutsutaan taupatioiksi (tai tauopatioiksi). Tunnetuin on Alzheimerin tauti.
Tau näyttää olevan mukana aivojen insuliinisignaloinnissa, mikä on välttämätöntä muistin ja hiilihydraattien homeostaasin kannalta. Tau osallistuu myös nukleiinihappojen (DNA ja RNA) suojaamiseen solupaineessa. Nämä tämän proteiinin tutkimustulokset avaavat tien uusille terapeuttisille keinoille.
Proteiineja koodaavat geenit, jotka sijaitsevat kromosomeissamme , ja niiden koodaus seuraa monimutkaisia biokemiallisia ja molekyylimekanismeja, tarkoituksellisesti solujen normaalin elämän tai kuoleman (apoptoosin) suorittamiseksi. Tau-proteiinit ovat vaihtoehtoisen silmukoinnin tulos yhdestä geenistä. Tämä tau-proteiinia koodaava geeni sijaitsee kromosomin 17 pitkällä varrella kohdassa 17q21, se koostuu 16 eksonista, jotka ulottuvat yli 100 kbp: n .
Tau-proteiinien tehtävänä on olla vuorovaikutuksessa mikrotubulusten kanssa spesifisten sitoutumisdomeenien kautta ja edistää mikrotubulusten muodostumista ja stabiilisuutta. Tau-proteiinin vuorovaikutusta mikrotubulusten kanssa säätelee fosforylaatio . Tau on fosfoproteiini, joka sisältää noin 85 potentiaalista fosforylaatiokohtaa .
Tau-proteiineilla on kaksi tapaa hallita mikrotubulusten stabiilisuutta: fosforylaatio ja isoformit .
Tau-proteiinin fosforylaatiota säätelee suuri määrä kinaaseja . Esimerkiksi, PKN, joka on seriini / treoniini -kinaasi . Kun PKN aktivoituu, se fosforyloi tau-proteiinin, mikä johtaa mikrotubulusten organisaation häiriöihin . Tau on fosfoproteiini, joka sisältää noin 80 potentiaalista fosforylaatiokohtaa. Tau-proteiinin fosforylaatiotilan säätely johtuu proteiinikinaasien ja proteiinifosfataasien yhteisistä aktiivisuuksista .
Yleensä tau-proteiinin hyperfosforylaatio vähentää sen affiniteettia mikrotubuluksia kohtaan, mikä voi johtaa niiden epävakautumiseen ja siten sytoskeletin disorganisoitumiseen . Sytoskeletin häiriö tapahtuu kuitenkin hermosolujen apoptoosin aikana, mikä osoittaa, että tau-proteiinin fosforylaatiotilan muutoksilla voi olla tärkeä rooli hermosolujen kuolemassa apoptoosin avulla.
Tau-proteiinin hyperfosforylaatio (tau-sulkeumat, pTau) voi johtaa kierukkaisten filamenttiparien ja suorien filamenttien kietoutumisten itsekokoonpanoon, jotka ovat osallisina Alzheimerin taudin ja muiden tauopatioiden patogeneesissä .
Ihmisen aivojen tärkeintä tau-proteiinia koodaa 11 eksonia . Isoformit ovat seurausta vaihtoehtoisesta silmukoinnista tau-geenin eksoneihin 2, 3 ja 10 jättäen kuusi yhdistelmää (2 - 3 - 10 -; 2 + 3 - 10 -; 2 + 3 + 10 -; 2 - 3 - 10 +; 2 + 3 - 10 +; 2 + 3 + 10 +). Siten ihmisen aivoissa tau-proteiinit muodostavat perheen, jossa on kuusi isoformiproteiinia, jotka ovat riippuvaisia vaihtoehtoisesta silmukoinnista, välillä 352 - 441 aminohappoa.
Siksi 6 tau-isoformia erotetaan sitovien domeenien lukumäärän perusteella : kolmella isoformilla on kolme sitoutumisdomeenia ja muilla kolmella on neljä sitoutumisdomeenia. Sitoutumisdomeeneilla on erilaisia tilanteita ja ne ovat positiivisesti varautuneita (mikä sallii sitoutumisen negatiivisesti varautuneisiin mikrotubuluksiin). Isomuodot, joissa on neljä sitoutumisdomeenia, stabiloivat mikrotubuluksia paremmin kuin ne, joilla on kolme sitoutumisdomeenia.
Tau-isoformit eroavat 0, 1 tai 2 tai 29 aminohapon insertteistä N-päässä (eksonit 2 ja 3) ja eksonin 10 3 tai 4 toistuvasta alueesta C-päässä . Siten keskushermoston pisin isoformi sisältää neljä toistoa (R1, R2, R3 ja R4) ja kaksi inserttiä (yhteensä 441 aminohappoa), kun taas lyhyemmällä isoformilla on kolme toistoa (R1, R3 ja R4) eikä inserttiä (352 aminohapot yhteensä).
MAPT-geenissä on kaksi haploryhmää , H1 ja H2, joissa geeni esiintyy päinvastaisessa suunnassa. Haploryhmä H2 on yleinen vain Euroopassa ja eurooppalaisista ihmisistä. Haploryhmään H1 näyttää liittyvän tiettyjen dementioiden, kuten Alzheimerin taudin, todennäköisyyden lisääntyminen.
Tau-proteiinin on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa FYN (en) , alfa-synukleiini , YWHAZ (en) ja S100B (en) proteiinien kanssa .
Synuclein | Tau-proteiini | |
---|---|---|
Sijainti | Pieniä proteiineja on erityisen paljon neuroneissa ja erityisesti presynaptisissa loppupäässä. | Tau-proteiinit (Tubule Associated Unit) kuuluvat MAP-ryhmään (Microtubule Associated Proteins) . |
Tyyppi | Synukleiinia on 3 tyyppiä: alfa, beeta ja gamma. Alfa-synukleiini -geenin, PARK1, sijaitsee pitkässä käsivarressa kromosomin 4. | Aikuisen ihmisen aivoissa on 6 tau-proteiinin isomuotoa riippuen vaihtoehtoisen 3: n saman geenin RNA-eksonin silmukoinnista, jotka sijaitsevat kromosomin 17 pitkällä varrella. |
Rooli | Vielä epätarkka tähän päivään saakka. | Mikrotubuluksiin liittyvien proteiinien keskeinen rooli on niiden sytoskeletaalisten komponenttien stabiloituminen. Mikrotubuleja käytetään kuljettamaan solurungon syntetisoimia materiaaleja hermopäätteisiin ja ylläpitämään niiden muotoa. |
Patologinen prosessi | Alfa-synukleiinin vähentynyt liukoisuus. | Translaation jälkeiset modifikaatiot, kuten fosforylaatio tai erilaisten isoformien yhdistelmien katkaisu. |
Seuraukset | Muunnos aggregaateiksi tai amyloideja näyttäviksi filamenteiksi. | Muunnos erityyppisiksi filamenteiksi isoformien yhdistelmien mukaan. |
Liittyvät patologiat | Parkinsonin tauti , dementiat Lewyn ruumiilla ja monisystemaattinen atrofia (MSA). | Alzheimerin , PSP (etenevä supranukleaarinen halvaus) , DCB (kortikobasaalinen degeneraatio) , argyrofiilisen viljan tauti (AGD), Pickin tauti ja DFT (frontotemporal rappeutumisen, jossa Parkinsonin oireyhtymä, kromosomiin 17 liittyvä DLFT17) . |
Tau-proteiinien aggregaatiota esiintyy monissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa ja muissa patologioissa (neuromuskulaariset, metaboliset jne.), Joita kutsutaan tauopatioiksi. Vaikka kuusi proteiini-isoformia aggregoituvat Alzheimerin taudissa, tämä ei ole asia muissa tau-patioissa, kuten PSP / DCB: ssä, joissa isoformit, joissa on neljä mikrotubuluksia sitovaa domeenia, aggregaatit ensisijaisesti. Päinvastoin, Pickin taudissa , frontotemporaalisessa lohen rappeutumisessa , Pickin elimissä havaitaan vain isoformeja, joissa on kolme mikrotubuluksia sitovaa domeenia. Hyvin suuri määrä sairauksia liittyy häiriöihin apoptoosia säätelevissä mekanismeissa . Mikä tahansa poikkeavuus apoptoosissa voi laukaista tai kiihdyttää monia patologioita, joille on tunnusomaista alijäämä tai päinvastoin apoptoottisten mekanismien epäasianmukainen aktivoituminen. Silti apoptoosi on ohjelmoitu solukuolema, joka ei yleensä jätä aggregaatteja. Tauopatioissa hermosolujen kuolema johtaa kuitenkin Tau-proteiinien aggregaatioon, mikä osoittaa epänormaalia tai patologista apoptoosia.
Alzheimerin taudissa havaittu neurofibrillaarinen rappeuma seuraa hyvin hierarkkista prosessia. Se alkaa hippokampuksen muodostumisesta , sitten ajallisesta lohkosta ja muista assosiatiivisista polymodaalisista alueista, sitten unimodaalisista alueista ja lopulta koko aivokuoresta. Ensisijaiset alueet ovat viimeisiä. Tämä neurodegeneraation sekvenssi voidaan selittää hermosolujen alaryhmien selektiivisellä haavoittuvuudella ja / tai prionin kaltaisella etenemisellä .
Vuonna 1993 , ApoE4 (mutatoitu variantti apolipoproteiini E-geeni) osoitettiin pystyä kerrotaan 4 riskiä sairastua yleisin Alzheimerin taudin; se on ennustavin geneettinen riski taudille. Siksi etsittiin mahdollisista yhteyksistä ApoE4 ja β-amyloidiproteiinin ( 1 st epäillä kuin taudin syy), vaan turhaan vuoteen 2017 saakka Siellä David Holtzman, yksi tärkeimmistä puolustajista hypoteesia ApoE4 pahentaa amyloidi patologia yllätti tiedeyhteisön: suuren tutkijaryhmän kanssa se osoittaa, että ApoE4: n myrkyllisimmät vaikutukset eivät johtuisi sen vaikutuksesta amyloidiin, vaan immuunivasteesta, joka vahingoittaa toista proteiinia: Tau (tämä normaalisti stabiloituva proteiini soluissa näyttää pystyä paeta hermosoluista; se voi olla patologisia muotoja, jotka voivat levitä solusta toiseen; immuunijärjestelmä laukaisee sitten tulehdusvasteen, joka laboratoriossa ja in vitro kykenee tappamaan hermosoluja massiivisesti).
Hoitostrategiat ovat pitkään epäröineet kohdentamisen tau tai amyloidin välillä . Tämä tutkimus osoittaa, että mutatoitunut ApoE4-geeni kohdistaa nämä kaksi proteiinia ja että β-amyloidilla on ensisijainen rooli Alzheimerin taudin laukaisussa ja että tau-kerrostumat synnyttävät sitten uusia vahinkoja ... L 'ApoE4 voisi siten olla avain ymmärtämiseen ja tämän taudin (ja muiden "tauopatioiden", jotka voivat myös johtua ApoE-poikkeavuuksista, jotka aiheuttavat luontaisen immuunivasteen, joka kykenee tappamaan hermosoluja sen sijaan, että niitä puolustaisi) hoitaminen. Tau-hypoteesin ja amyloidihypoteesin kannattajat voivat sopia keskenään ja pyrkiä hallitsemaan ApoE4: n aiheuttamaa vahinkoa näille kahdelle elintärkeälle proteiinille.
Neurodegeneratiivista sairautta ( Alzheimerin tauti , PSP , DCB , Pick , DFT , atyyppiset Parkinsonin oireyhtymät jne.) Sairastavien potilaiden aivojen postmortem -tutkimukset osoittavat aivojen hermosolujen rappeutumisen useille alueille, joilla patogeenisten tau-proteiinien läsnäolo on systemaattinen, mikä voi erityisesti liittyä kromosomin 17 mutaatioon (FTDP-17). Tälle läsnäololle on tunnusomaista tämän proteiinin epänormaalit aggregaatit, ilman että tähän mennessä on selvitetty, ovatko ne solukuoleman syy vai seuraus.
Post mortem -tutkimukset osoittavat myös vahvan positiivisen korrelaation parietaalisen lohkon lisääntyneen Tau-proteiinin ja heikentyneiden ante mortem -kognitiivisten toimintojen välillä.
Niin kutsuttujen Parkinsonin taudin (epätyypilliset parkinsonin oireyhtymät) joukossa PSP on tauopatia, joka voidaan luokitella "puhtaaksi" siltä osin kuin tähän tautiin näyttää liittyvän olennaisesti patogeeninen mekanismi, joka liittyy tau-proteiiniin (tai sen fosforylaatioon ), mikä ei koske esimerkiksi Alzheimerin tautia, toista tauopatiaa, jota varten tau-proteiinia tutkitaan myös laajalti. Vuonna Alzheimerin tauti vaiheessa kehityksessä tau patologian, on ulkonäkö amyloidin aineita , niin amyloidiplakkien jotka merkitsevät tämän taudin. Mekanismeja, jotka johtavat ensimmäisen amyloidiplakin esiintymiseen Alzheimerin taudissa , yhdessä tau-patologian kehittymisen kanssa, ei tunneta, eivätkä myöskään tau- ja amyloidiprosessit niiden kehityksessä keskushermostossa.