Amlodipiini

Amlodipiini
Amlodipiini S- enantiomeeri (ylhäällä) ja R-amlodipiini (alhaalla)
Henkilöllisyystodistus
IUPAC-nimi	3-O-etyyli ja 5-O-metyyli ( RS ) -2- (2-aminoetoksimetyyli) -4- (2-kloorifenyyli) -6-metyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti
N o CAS	88150-42-9 (R, S) 88150-47-4 (maleaatti) 111470-99-6 (bentseenisulfonaatti)
N o ECHA	100,102,428
ATC-koodi	C08 CA01
PubChem	2162
Hymyilee	C = 1 ([C @@ H] (C (= C (C) NC1COCCN) C (OC) = O) c1c (cccc1) Cl) C (OCC) = O PubChem , 3D-näkymä
InChI	InChI: 3D-näkymä InChI = 1 / C20H25ClN2O5 / c1-4-28-20 (25) 18-15 (11-27-10-9-22) 23-12 (2) 16 (19 (24) 26-3) 17 (18) 13-7-5-6-8-14 (13) 21 / h5-8,17,23H, 4,9-11,22H2,1-3H3
Kemialliset ominaisuudet
Raaka kaava	C 20 H 25 : lla N 2 O 5   [Isomeerit]
Moolimassa	408,876 ± 0,022  g / mol C 58,75%, H 6,16%, Cl 8,67%, N 6,85%, O 19,57%,
SI- ja STP- yksiköt, ellei toisin mainita.

Besylaatti on kalsium-antagonisti L-tyypin (vastaa sileän lihaksen supistumisen), pitkävaikutteinen, käytetään verenpainetta alentavina ja hoitoon angina pectoris (ks Kalsium salpaaja ).

Sen systemaattinen nimi on (RS) 3-etyyli-5-metyyli-2- (2-aminoetoksimetyyli) -4- (2-kloorifenyyli) -1,4-dihydro-6-metyyli-3,5- pyridinedi karboksylaatti bentseeni sulfonaatti . Sen kemiallinen kaava on C 20 H 25 yhdisteelle 2 O 5 .C 6 H 6 O 3 S. Se kuuluu perheeseen dihydropyridiinien (DHP) ja käytetään verenpainetta alentavana aineena ja hoidettaessa angina . Kuten muutkin kalsiumkanavasalpaajat, amlodipiini toimii rentouttamalla verisuonten sileitä lihaksia , alentamalla ääreisresistenssiä ja siten verenpainetta .

Rintakivun hoidossa amlodipiini lisää verenkiertoa sydänlihakseen . Dihydropyridiinillä on kuitenkin suurempi tropismi verisuonissa kuin sydämen kalsiumkanavissa.

Vasta-aiheet

• Ruokinta maidolla
• Kardiogeeninen sokki
• Epävakaa angina
• Ahtauma ja aortta , koska verisuonten laajenemisesta, joka voi huonontaa sydämen jos ahtauman on tiukka.

Sivuvaikutukset

Amlodipiinin sivuvaikutukset voivat olla:

• hyvin usein: perifeerinen turvotus 8,3%: lla potilaista ja astenia 4,5%: ssa tapauksista;
• usein: sekavuus, levottomuus, päänsärky, lihas- ja vatsakipu, dyspepsia , pahoinvointi  ;
• joskus: verisuonihäiriöt, gynekomastia , impotenssi , masennus , unettomuus , takykardia , ikenien suureneminen;
• harvoin: virheellinen käyttäytyminen, hepatiitti, keltaisuus (yhdellä 10000 ihmisestä);
• hyvin harvoin: hyperglykemia , vapina , Stevens-Johnsonin oireyhtymä (yhdellä 100 000 potilaasta).

Akuutti oraalinen myrkyllisyys amlodipiinia hiirissä (mediaani tappava annos) on 37  mg / kg .

Käytön varotoimet

• Maksan vajaatoiminta
• Raskaus

Huumeiden vuorovaikutus

• Potilailla, joilla on vaikea sepelvaltimotauti, amlodipiini voi lisätä angina pectoriksen tiheyttä ja voimakkuutta tai jopa aiheuttaa sydänkohtauksen harvoin. Tämä tapahtuu yleensä aloitettaessa hoito ensimmäistä kertaa tai suurennettaessa annosta.
• Amlodipiinihoitoa aloitettaessa voi esiintyä liiallista verenpaineen laskua, etenkin potilailla, jotka jo käyttävät verenpainelääkettä . Harvoin kongestiivista sydämen vajaatoimintaa on havaittu, yleensä yhdessä beetasalpaajan kanssa .

Toimintamekanismi

Amlodipiini on kalsiumkanavasalpaaja. Se estää transmembraanisen virtauksen kalsiumin sileän lihaksen kuitua ja sydänlihakseen.

Sileiden ja sydämen lihasten supistuminen laukaisee kalsiumin saapuminen solun sytoplasmaan, joka kulkee kalvossa olevien erityisten ionikanavien läpi. Amlodipiini estää selektiivisesti kalvokalsiumkanavia estäen solunulkoisen kalsiumin pääsyn soluun. Amlodipiinilla, kuten kaikilla dihydropyridiinillä , on verisuonitropismia, eli vaikutus alusten sileisiin lihaksiin on suurempi kuin sydänvaikutus. Kokeelliset tiedot osoittavat, että amlodipiini sitoutuu kanavien kahteen eri kohtaan: dihydropyridiinien ( DHPR ) ja ei-dihydropyridiinien .

Ei ole selvää, miten amlodipiini vaikuttaa angina pectorisiin , mutta seuraavia vaikutuksia epäillään:

• in rasitushengenahdistus angina , amlodipiini vähentää perifeeristä vastusta ja siksi afterload , mikä tekee mahdolliseksi vähentää rasituksen sydämen ja sen kulutus hapen  ;
• in Prinzmetalin angina , Amlodipiini estää kurouma alusten ja auttaa palauttamaan verenkiertoa sepelvaltimoiden, vastauksena kalsiumia, kaliumia, adrenaliini, serotoniini ja tromboksaani A2 analogit aikana in vitro ja in vivo kokeissa eläimillä. Se estää siten sepelvaltimoiden kouristuksia.

Negatiivinen inotrooppinen vaikutus sydämeen on havaittu in vitro , ilman sen seuraukset jotka on havaittu in vivo terapeuttisia annoksia. Seerumin kalsium -pitoisuus ei vaikuta amlodipiinin.

Lopuksi amlodipiini on sfingomyeliinifosfodiesteraasin (FIASMA) toiminnallinen estäjä .

Farmakokinetiikka ja aineenvaihdunta

Fysiologisessa pH: ssa amlodipiinia esiintyy ionisoidussa muodossa (pKa = 8,6). Tämän molekyylin kinetiikkaa tutkittiin terveillä vapaaehtoisilla 14 ° C: lla leimatun amlodipiinin oraalisen annon jälkeen . Oraalinen hyötyosuus on lähes 60%. Eliminaatio on 60% munuaisten kautta, pääasiassa inaktiivisten metaboliittien muodossa. Tärkein metaboliitti on 2 - ([4- (2-kloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-2-pyridyyli] metoksi) etikkahappo, jonka osuus virtsan radioaktiivisuudesta on 33%. Amlodipiinin puoliintumisaika plasmassa on keskimäärin 33 tuntia, mutta metaboliittien tehokas eliminaatio on hitaampaa.

Stereoisomeeria

Se on kiraalinen molekyyli , jota käytetään terapeuttisesti raseemisen seoksen muodossa . Menetelmä enantiomeerien erottamiseksi preparatiivisella kromatografialla on kehitetty.

Erikoisuuksia

Pfizerille kuuluva patentti putosi vuonna 2007. Saatavilla on suuri määrä geneerisiä lääkkeitä.

Yhdistelmä, joka sisälsi 5  mg amlodipiinia ja 4  mg ja perindopriilia (an ACE-estäjä ) harkitaan.

Amlodipiinia sisältävät erikoisuudet

• Eurooppa  : Amlodipine Actavis.
• Ranska  : Amlodipine Almus; Amlodipiinimuunnos; Amlodipiini-nuoli; Amlodipiinibiogaraani  ; Amlodipine Bouchara-Recordati; Amlodipiini Cristers; Amlodipiini EG; Amlodipiini Evolugen; Amlodipiini isomedoitu; Amlodipiinimylan; Amlodipiini Pfizer; Amlodipine PHR Lab; Amlodipiini Qualimed; Amlodipiini Ranbaxy; Amlodipine Ratiopharm; Amlodipine Sandoz; Amlodipine Teva; Amlodipine Winthrop; Amlodipiini Zydus; Amori; Axeler; Caduet; Coveram; Exforge; Sevikar; Twynsta.
• Belgia  : Amlodipine Bexal; Amlodipiini EG; Amlodipine Ratiopharm; Amlodipine Sandoz; Amlogal; Amori; Lääkäri amlodipiini; Mercks amlodipiini
• Sveitsi  : Amlo; Amlodipine HelvePharm; Amlodipiini Mepha; Amlodipine Ratiopharm; Amlodipine Sandoz; Amlopiini; Amlovasc; Norvasc.
• Kanada  : Norvasc.

Eri

Amlodipiini on Maailman terveysjärjestön tärkeimpien lääkkeiden luettelossa (luettelo päivitetty vuonna 2007)Huhtikuu 2013).

Huomautuksia ja viitteitä

1. laskettu molekyylimassa välillä "  Atomic painot Elements 2007  " on www.chem.qmul.ac.uk .
2. (in) JG Wang , "  Kalsiumkanavasalpaajien ja angiotensiinireseptorisalpaajien yhdistetty rooli aivohalvauksen ehkäisyssä  " , Vaskulaarinen terveys ja riskienhallinta , lento.  5,2009, s.  593-605. ( PMID  19688100 )
3. (in) "  Amlodipine Besylate  " , American Society of Health-System Pharmacists ( käyty 3. huhtikuuta 2011 )
4. Lähde: Sandoz- tuoteseloste
5. (in) Pfizer , "  Norvascin (amlodipiinibesylaatin) virallinen sivusto  " [ arkisto24. heinäkuuta 2010] , New York ( New Yorkin osavaltio ), Pfizer Inc. ,Helmikuu 2006(käytetty 20. heinäkuuta 2010 )
6. (in) Sciencelab.com, Inc. "  Käyttöturvallisuustiedote: Amlodipine Besylate  " osoitteessa www.sciencelab.com , Houston (Texas)6. marraskuuta 2008(käytetty 20. heinäkuuta 2010 )
7. (en) Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C Terfloth L, Groemer TW, Spitzer GM, Liedl KR, Gulbins E, Tripal P, " Happojen uusien toiminnallisten estäjien tunnistaminen "  sfingomyelinaasi  ” , PLoS ONE , voi.  6, n o  8,2011, e23852 ( PMID  21909365 , PMCID  PMC3166082 , DOI  10.1371 / journal.pone.0023852 )
8. (in) Beresford AP McGibney D, Humphrey J.Macrae PV Stopher DA, "  Amlodipiinin metabolia ja kinetiikka ihmisessä  " , Xenobiotica , voi.  18, n °  2Helmikuu 1988, s.  245–54. ( PMID  2967593 , DOI  10.3109 / 00498258809041660 )
9. (en) Luksa J, Josic D, Kremser M, Kopitar Z Milutinovic S, "  R - (+) - ja S - (-) - amlodipiinin kertakäyttöisen enantiomeerin farmakokineettinen käyttäytyminen  " , J Chromatogr B Biomed Sci Appl , lento.  703, nos .  1-2,Joulukuu 1997, s.  185–93. ( PMID  9448075 , DOI  10.1016 / S0378-4347 (97) 00394-0 )
10. (in) Luksa J Josic D Podobnik B Furlan B Kremser M, "  Enantiomeerien S - (-) - amlodipiinin ja R - (+) - amlodipiinin puolivalmistava kromatografinen puhdistus  " , J Chromatogr B Biomed Sci Appl , voi.  693, n °  2Kesäkuu 1997, s.  367–75. ( PMID  9210441 , DOI  10.1016 / S0378-4347 (97) 00069-8 )
11. Kennedy VB, "  Pfizer menettää oikeuden päätöksen Norvasc-patentista  ", MarketWatch , 22. maaliskuuta 2007( lue verkossa )
12. (in) Bahl VK Jadhav UM Thacker HP, "  Hypertensioiden hallinta perindopriilin ja amlodipiinin kiinteällä yhdistelmällä päivittäisessä kliinisessä käytännössä: tulokset STRONG-prospektiivisesta, havainnoivasta, monikeskustutkimuksesta  " , Am J Cardiovasc Drugs , voi.  9, n o  3,2009, s.  135–42. ( PMID  19463019 , DOI  10.2165 / 00129784-200909030-00001 )
13. (in) WHO: n tärkeiden lääkkeiden  malliluettelo , 18. luettelo , huhtikuu 2013

Katso myös

Ulkoiset linkit

• (en) Vaikuttava aine amlodipiini sivustolla Le Vidal.fr
• (en) Swiss Compendium of Medicines: Amlodipiinia sisältävät lääkkeet