Vankomysiini
| Vankomysiini | |
| |
| Henkilöllisyystodistus | |
|---|---|
| N o CAS | |
| N o ECHA | 100,014,338 |
| N O EY | 215-772-6 |
| ATC-koodi | A07 , J01 |
| Huumeiden pankki | DB00512 |
| PubChem | 14969 |
| Hymyilee |
CC1C (C (CC (O1) OC2C (C (C (OC2OC3 = C4C = C5C = C3OC6 = C (C = C (C = C6)) C (C (C (= O) NC (C (= O) NC5C ( = O) NC7C8 = CC (= C (C = C8) O) C9 = C (C = C (C = C9C (NC (= O) C (C (C1 = CC (= C (O4) C = C1)) ) Cl) O) NC7 = O) C (= O) O) O) O) CC (= O) N) NC (= O) C (CC (C) C) NC) O) Cl) CO) O) O) (C) N) O , |
| InChI |
InChI: InChI = 1 / C66H75Cl2N9O24 / c1-23 (2) 12-34 (71-5) 58 (88) 76-49-51 (83) 26-7-10-38 (32 (67) 14- 26) 97-40-16-28-17-41 (55 (40) 101-65-56 (54 (86) 53 (85) 42 (22-78) 99-65) 100-44-21-66 ( 4,70) 57 (87) 24 (3) 96-44) 98-39-11-8-27 (15-33 (39) 68) 52 (84) 50-63 (93) 75-48 (64 (94) 95) 31-18-29 (79) 19-37 (81) 45 (31) 30-13-25 (6-9-36 (30) 80) 46 (60 (90) 77-50) 74-61 ( 91) 47 (28) 73-59 (89) 35 (20-43 (69) 82) 72-62 (49) 92 / h6-11,13-19,23-24,34-35,42, 44,46- 54,56-57,65,71,78-81,83-87H, 12,20-22,70H2,1-5H3, (H2,69,82) (H, 72,92) (H, 73,89) (H, 74,91) (H, 75,93) (H, 76,88) ( H, 77,90) (H, 94,95) / t24-, 34 +, 35-, 42 +, 44-, 46 +, 47 +, 48-, 49 +, 50-, 51 +, 52 +, 53 +, 54 -, 56 +, 57 +, 65-, 66- / m0 / s1 / f / h72-77,94H, 69H2 |
| Ulkomuoto | Kiinteä |
| Kemialliset ominaisuudet | |
| Raaka kaava |
C 66 H 75 : lla 2 N 9 O 24 [Isomeerit] |
| Moolimassa | 1449,254 ± 0,071 g / mol C 54,7%, H 5,22%, Cl 4,89%, N 8,7%, O 26,5%, |
| Ekotoksikologia | |
| DL 50 |
430 mg · kg -1 hiiri iv 5000 mg · kg -1 hiiri sc 1734 mg · kg -1 hiiri ip |
| Farmakokineettiset tiedot | |
| Biologinen hyötyosuus | ~ 0% suullisesti |
| Aineenvaihdunta | Ei metaboloitu |
| Puoliintumisaika eliminoida. | 4-11 am (aikuiset) 6-10 am (munuaisten vajaatoiminta) |
| Erittyminen | |
| Terapeuttiset näkökohdat | |
| Terapeuttinen luokka | glykopeptidien antibiootti |
| Antoreitti | Laskimoon |
| Raskaus | Voidaan käyttää tarvittaessa |
| SI- ja STP- yksiköt, ellei toisin mainita. | |
Vankomysiini on antibiootti perheestä glykopeptidien . Kuohkea ( 1500 ja 2000 daltonia ) ja monimutkainen, tämä molekyyli on, kuten β-laktaamit , estäjä peptidoglykaanin synteesin ja bakteerin seinämän (toisin sanoen, se tappaa bakteerit estämällä sitä rakentaa sen vaipan).
Kuitenkin, koska sen raskas paino, se ei voi lainata huokoset ( poriinit ) ulomman kalvon gram-negatiivisten bakteerien . Sen vaikutusspektri on siis rajoitettu gram-positiiviseen .
Vankomysiini on bakterisidinen , mutta bakteerimyrkky ilmestyy hitaasti; sen hyötyosuus , jonka suun kautta on vähäinen, laskimoon vuoksi vaaditaan kaikissa käyttöaiheissa paitsi yksi, suun kautta annettava lääke pseudomembranoottinen koliitti .
Tärkeimmät haittavaikutukset ovat munuaisten ja kuulon heikkeneminen, joten plasman vankomysiinipitoisuuksien säännöllinen seuranta on perusteltua.
Lopuksi, sen hinta ei ole vähäpätöinen, ja se on usein viimeinen keino.
Monien antibioottiresistenssitapausten ilmaantumisen jälkeen muunnetaan vankomysiini 2.0., Sitten vankomysiini 3.0. (2017) on kehitetty. Versiossa n: o 3 yhdistetään 3 erilaista antibioottiominaisuutta samassa molekyylissä, mikä vaikeuttaa bakteerien vastustuskyvyn kehittymistä. Vuonna 2017 valmistaja ilmoitti sen olevan 25000 kertaa tehokkaampi kuin edellinen.
Indikaatiot glykopeptideistä
Parannettaessa ne rajoittuvat seuraaviin tilanteisiin:
- vakavat β-laktaameille resistenttien bakteerien aiheuttamat infektiot tai kun potilas on allerginen niille;
- Clostridium difficile -pseudomembranoottinen koliitti .
Kaksi ennaltaehkäisevää tilannetta on mahdollista:
- bakteeri- endokardiitin antibioottien esto potilailla, joilla on korkean riskin sydänsairaus, allerginen β-laktaameille ja joille on tehtävä riskialtista menettelyä;
- leikkauskohdan infektioiden antibioottiprofylaksia leikkauksissa (sydänleikkaus, vaskulaarinen, ortopedinen, neurokirurgia), olosuhteissa, joissa metisilliinille resistentti Staphylococcus- infektio lisääntyi (erityisesti varhaisvaiheen leikkaus) tai β-laktaameille allergisilla potilailla .
Toimintaspektri
Siksi vankomysiinillä on vain gram-positiivisia vaikutuksia :
- stafylokokit , kuten Staphylococcus aureus tai koagulaasigatiiviset stafylokokit, jopa resistentit metisilliinille . Vastarinta on edelleen poikkeuksellinen;
- streptokokit , olivat ne mitä tahansa, mukaan lukien kannat, joiden herkkyys penisilliinille on heikentynyt ;
- enterokokit . Glykopeptideille resistenttejä enterokokikantoja (erityisesti E. faeciumissa ) voidaan kuitenkin kohdata ihmisklinikoilla ;
- Grampositiiviset tiukat anaerobit : anaerobiset kokit, Clostridium ( C perfringens ja C difficile ). Suun kautta annettu vankomysiini on aktiivinen C difficile -pseudomembranoottisessa koliitissa ;
- Listeria monocytogen: bakteriostaattinen aktiivisuus in vitro, mutta vankomysiinin diffuusio on satunnaista aivo-selkäydinnesteessä, kun aivokalvot ovat tulehtuneet; kliinisesti näitä aivokalvontulehduksia hoidetaan siksi ampisilliinilla , ja vaikka aivokalvontulehduksen hoidon alkaessa empiirinen hoito sisältää jo IV-vankomysiinia, siihen lisätään ampisilliinia, jos olosuhteet (esim. iäkäs potilas tai immunosuppressiivinen) viittaavat Listeriaan aiheuttajana .
Farmakodynamiikka
Mitä tulee β-laktaameihin , vankomysiini on bakteeriseinän peptidoglykaanisynteesin estäjä. Sen vaikutusmekanismi on kuitenkin erilainen: se sitoutuu lipopeptidin esiasteiden peptidyyli-D-Ala-D-Ala-päihin, kun ne tulevat esiin sytoplasmamembraanista kuljetuksen aikana, ja siten estää transglykosylaatio- ja transpeptidointivaiheet, hyvä peptidoglykaanin synteesi, transpeptidaasin seuraava vaikutus (joka katalysoi terminaalisen D-Ala: n poistamisen ja peptidoglykaanin silloittumisen).
Proseisemmin se toimii sitoutumalla gram-positiivisten bakteerien seinämän osiin ja aiheuttamalla jälkimmäisten hajoamista.
Farmakokinetiikka
- Suun kautta saatu biologinen hyötyosuus on merkityksetön. Jonka ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti , laskimoon annoksella 1 g tekee mahdolliseksi saada, kaksi tuntia injektion jälkeen, keskimääräinen seerumin 25 ug · ml -1 . Alkaen 11 : nnen tunnin, pitoisuus on 3 kohteeseen 12 mikrogrammaa · ml -1 .
- Plasman proteiineihin sitoutuminen on 30-60% terapeuttisina pitoisuuksina.
- Seerumin puoliintumisaika, joka vaihtelee suuresti kohteista toiseen, on 4-11 tuntia.
- Vankomysiinin diffuusio on hyvä keuhkopussin, nivelkalvon, peritoneaalisen ja perikardiaalisen nesteissä; toisaalta, se on nolla aivo-selkäydinnesteessä, kun aivokalvot ovat terveitä ja satunnaisia, kun ne ovat tulehtuneet.
- Vankomysiini ei metaboloidu elimistössä, ja noin 90% siitä erittyy munuaisten kautta aktiivisessa muodossa (josta 75% 24 tunnissa).
Sivuvaikutukset
- Histamiinin vapautumisen aiheuttamat anafylaktoidiset reaktiot sisältävät sykkivän tyyppisiä kipuja selän ja kaulan lihaksissa, kaulan ja hartioiden ihon punoitusreaktioita, johon liittyy ohut ohimenevä ihottuma, mahdollisesti nokkosihottuma: tämä on oireyhtymä. " punainen mies ". Poikkeuksellisesti hypotensiota tai jopa kardiovaskulaarista romahtamista (erityisesti lapsilla ja imeväisillä) on havaittu nopeiden injektioiden aikana. Useimmissa tapauksissa nämä reaktiot voidaan välttää hitaalla infuusiolla (vähintään 60 min) ja riittävällä laimennuksella.
- Pahoinvointi ja oksentelu ovat mahdollisia haittavaikutuksia.
- Paikallinen laskimotoksisuus (endoveiniitti) seuraa antamista perifeerisesti. Se kannustaa ihmisiä valitsemaan keskitetyn reitin.
- Kohleaarisen ototoksisuuden ja nefrotoksisuuden (tubulopatian) riskit lisääntyvät merkittävästi, jos plasman vankomysiinipitoisuus kohoaa tai hoito kestää pitkään. Ne ovat vielä enemmän, kun potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Muutamia peruuttamattomia munuaisvaurioita on kuvattu. Ototoksisuus, erityisesti plasmapitoisuuksien ollessa yli 70 - 80 mg / l -1 , ja nefrotoksisuus voimistuvat antamalla niitä samanaikaisesti muiden oto- ja nefrotoksisten molekyylien, kuten aminoglykosidien, kanssa .
- Yliherkkyysreaktioita havaitaan lähinnä 7 th päivä: yleistynyt ihottuma, eosinofilia , kuume.
- Pitkäaikaisen hoidon aikana on raportoitu harvoissa tapauksissa trombosytopeniaa (immuniallerginen syy, ts. Verihiutaleiden vasta-aineiden muodostuminen veressä) ja neutropeniaa , joskus vakavia, mutta nopeasti palautuvia hoidon lopettamisen yhteydessä.
- Painonnousua on kuvattu tutkimuksessa endokardiitin hoidossa .
Vastus
Käytetty vuodesta 1956 lähtien ja huolimatta siitä, että sitä käytetään viimeisenä keinona, vankomysiini ei ole kuitenkaan immuuni resistenssin kehittymiselle. Vankomysiinille resistenttejä enterokokkeja on siis VRE: itä , joissa peptidoglykaanien esiasteiden D-Ala-D-Ala-rakenne on korvattu D-Ala-D-laktaattirakenteella, joka ei salli vankomysiinin sitoutumista. Näitä bakteereja vastaan on saatavilla hyvin vähän viimeisen linjan hoitoja. Mainitaan esimerkiksi linetsolidi . Tällaisen resistenssin esiintymisen riski muiden bakteeriryhmien, mukaan lukien stafylokokit , rajoittaa edelleen sen käyttöä.
Ulkoiset linkit
- Sveitsiläinen lääkekokonaisuus: Vankomysiinia sisältävät erikoisuudet
Viitteet
- laskettu molekyylimassa välillä " Atomic painot Elements 2007 " on www.chem.qmul.ac.uk .
- Robert Service (2017), superantibiootti on 25000 kertaa tehokkaampi kuin edeltäjänsä , 30. toukokuuta 2017
- Annette Von Drygalski, Brian R.Curtis, Daniel W.Bougie, Janice G.McFarland, Scott Ahl, Indra Limbu, Kelty R.Baker, Richard H.Aster, vankomysiinin aiheuttama immuunitrombosytopenia , New Eng J Med, 2007; 356 : 904-910
- Thuny F, Richet H, Casalta JP, Angelakis E, Habib G, Raoult D, vankomysiinin tarttuvan endokardiitin hoito liittyy äskettäin hankittuun liikalihavuuteen , PLoS ONE 5 (2): e9074. doi: 10.1371 / journal.pone.0009074
- Y Domart. Glykopeptidit. Encycl Méd Chir (Elsevier, Pariisi), Practical encyclopedia of medicine , 5-0060, 1998, 2 Sivumäärä
- J. Tankovic, [Antibakteeriset antibiootit. Vaikutustapaa ja resistenssimekanismeja koskevat yleiset tiedot]. Rev Prat. 2000; 50 (4); 425-32