Kasvaimen nekroositekijä α | ||
Ihmisen TNF-a: n kristallirakenne ( PDB 1TNF ) | ||
Pääpiirteet | ||
---|---|---|
Hyväksytty nimi | Kasvaimen nekroositekijä | |
Symboli | TNF | |
Synonyymit | TNF a, kakektiini, TNFSF2 | |
Homo sapiens | ||
Locus | 6 s 21.33 | |
Molekyylipaino | 25 644 Da | |
Jäämien lukumäärä | 233 aminohappoa | |
Käy peremmälle | 7124 | |
HUGO | 11892 | |
OMIM | 191160 | |
UniProt | P01375 | |
RefSeq ( mRNA ) | NM_000594.3 | |
RefSeq ( proteiini ) | NP_000585.2 | |
Yhdessä | ENSG00000232810 | |
ATE | 1A8M , 1TNF , 2AZ5 , 2E7A , 2tun , 2ZJC , 2ZPX , 3ALQ , 3IT8 , 3L9J , 3WD5 , 4G3Y , 4TSV , 4TWT , 4Y6O , 5M2I , 5M2J , 5M2M , 5MU8 , 5TSW , 5TSW , 5TSW , 5TSW | |
GENATLAT • Geenitestit • GoPubmed • HCOP • H-InvDB • Treefam • Vega | ||
Linkit ovat käytettävissä GeneCards- ja HUGO- sivuilta . |
Tuumorinekroositekijä , tai TNF: n (ja Englanti : tuumorinekroositekijät ) muodostavat superperheen proteiinin kutsutaan TNF-superperheen jäsen, jonka tyyppi on TNF-α , tunnetaan myös nimellä kakektiini tai cachexine . Ne ovat transmembraaniproteiineja, joilla on homologista domeenia, jota kutsutaan TNF: ksi . Termi "tuumorinekroositekijä" tarkemmin tarkoittamatta viittaa yleensä vain TNF a: han , tärkeään sytokiiniin, joka osallistuu systeemiseen tulehdukseen ja akuutin vaiheen reaktioon , joka kehitetään tässä artikkelissa; muilla TNF-perheen jäsenillä on myös muita nimiä, kuten TNF p , joka ei ole kukaan muu kuin lymfotoksiini a .
TNF a: ta tuottavat pääasiassa aktivoituneet makrofagit , mutta sitä voivat tuottaa myös monet muut solutyypit , kuten T-auttajasolut , NK-solut , neutrofiilit , eosinofiilit , syöttösolut ja neuronit . Sillä on pääasiassa leukosyyttien säätelyrooli . Sen toiminta kehossa laukaisee kuumeen , apoptoosin , kakeksian , tulehduksen karsinogeneesin ja viruksen replikaation torjumiseksi sekä sepsiksen vastaamiseksi aktivoimalla interleukiini 1: tä ja interleukiinia tuottavia soluja.6 . TNF-a- tuotannon häiriö on liittynyt useisiin ihmissairauksiin, kuten Alzheimerin tauti , syöpä , masennus , psoriaasi ja krooninen tulehduksellinen suolistosairaus (IBD). Vaikka kiistanalainen, jotkut masennukseen ja IBD: hen liittyvät tutkimukset yhdistävät nämä olosuhteet kohonneeseen TNF-tasoon.
TNFa eristettiin vuonna 1975 Carswell et ai. muodossa liukoisen tekijän vapautuu soluja isännän, joka aiheutti nekroosi on siirretyn kasvain , "Meth A sarkooma". Vaikka TNFa ei aiheuta nekroosia joissakin kasvaimissa, se voi stimuloida toisten kasvua. Tässä mielessä hänen nimensä on jonkin verran väärinkäyttäjä.
Ihmisen TNF α -geeni on kloonattu vuonna 1985. Se löytyy kromosomissa 6 asemassa 6p21.3, jännevälit noin 3 kiloemäksen ja sisältää neljä eksonia . Viimeisellä eksonilla on yhtäläisyyksiä lymfotoksiini a: n , jota kutsutaan myös TNF β: ksi . Alueen 3'-UTR: n mRNA: n ja TNF-α sisältää runsaasti elementti IN (en) ( AER ).
TNF α tuotetaan transmembraaniproteiini aluksi pitkä 233 tähteet on aminohappojen , jotka muodostavat homotrimeerejä vakaa. Sytokiini liukoinen homotrimeerinen TNF vapautuu tässä muodossa kalvon , jonka pilkkomalla proteolyyttisen vaikutuksen alaisena on metalloproteinaasi , konvertoivan entsyymin TNF α , jota kutsutaan TACE: n tai ADAM17 (fi) . Liukoiset 51 kDa: n trimeeriset TNF: t pyrkivät dissosioitumaan pitoisuuksina, jotka ovat alle yhden nanomolin litraa kohti , aiheuttaen sen menettäneen biologisen aktiivisuutensa. Ihmisen TNF: n erittyvä muoto on pyramidin muotoinen, jonka massa on noin 17 kDa. Kalvo ja erittyvät muodot ovat biologisesti aktiivisia, mutta kummankin roolista keskustellaan edelleen; näillä kahdella muodolla on kuitenkin sekä erilliset toiminnot että yhteiset toiminnot.
TNFa on yksi useiden sytokiinien ryhmästä, jotka osallistuvat tulehdukseen, reaktion akuuttiin vaiheeseen ja krooniseen tulehdukseen. Se on 185 aminohapon glykoproteiini , joka on saatu pilkkomalla makrofagien tai fibroblastien pinnalta löydetyn 212 aminohapon esiaste . Jotkut solut erittävät enemmän tai vähemmän pitkiä isoformeja. TNFa-geeni sijaitsee ihmisen kromosomissa 6 (kohdassa 6p21).
TNFa: n rakenne koostuu kahdesta antiparalleelisesta p- levystä . Of sillat disulfidisidoksilla vakauttaa rakennetta, mutta niitä ei tarvita biologista aktiivisuutta.
C-terminaalinen pää on levyn sisällä, kun taas N-terminaalinen pää on vapaa ulkopuolella.
TNFa: lla on kaksi muotoa: liukoinen muoto ja membraaniin sitoutunut muoto. Nämä kaksi muotoa ovat aktiivisia, mutta niillä on erilainen affiniteetti membraani-TNF-reseptoreihin (TNFR-1 ja TNFR-2). On myös liukoisia reseptoreita tai kiertäviä, niillä on houkuttimen ( houkuttimen ) rooli, jotka kilpailevat membraanireseptorien kanssa ja vähentävät siten TNFa: n biologista aktiivisuutta .
TNF: ien sitoutuminen reseptoreihin (TNFR 1 ja 2) voi johtaa ainakin kolmeen tapahtumaan:
Sitoutuminen TFNR1: een mahdollistaa kompleksin muodostumisen TRADD: n , RIP1: n ja TRAF2: n kanssa , mikä kaikki sallii NF-KB: n aktivoitumisen .
TNFa vapautuu leukosyyteistä , endoteelista ja muista kudoksista yleensä vasteena loukkaantumiselle ja / tai infektion aikana . Sen vapautumista stimuloivat useat muut välittäjät, kuten interleukiini 1 tai bakteerien endotoksiini . Sillä on useita toimia eri elimissä ja järjestelmissä, yleensä yhteistyössä interleukiinien 1 ja 6 kanssa :
Paikallinen lisäys TNFa-pitoisuus on yksi syy kardinaali merkkejä tulehduksesta: punoitusta niissä (punoitus, eryteema ), Caloria (lämpö, koska vasodilataatio ), kasvain (turvotus, edeema ), Dolor (kipu).
Makrofagien ja lymfosyyttien rekrytointi ja aktivointi TNF: n toimesta paikallisen tulehduksen kohdalla auttaa sisällyttämään ja eliminoimaan kudokseen päässeitä patogeenejä. Systeemisen infektion ( sepsiksen ) sattuessa TNF-a: ta voi kuitenkin erittyä liikaa infektion aiheuttajien massiivisen läsnäolon jälkeen kudoksissa ja / tai veressä. Paikallinen toiminta (esim. Verikapillaarien verisuonten supistuminen lähellä infektiokohtaa) leviää siten koko kehoon. Tämä johtaa sokkiin, jossa on levinnyt suonensisäinen hyytyminen , useiden jaloelinten epäonnistuminen, mikä voi johtaa kuolemaan.
1990-luvun alkupuolelta lähtien ja Jan Vilcekin ja hänen ryhmänsä New Yorkin yliopiston lääketieteellisessä koulussa tekemän työn ansiosta TNFα : n estäminen monoklonaalisilla vasta- aineilla , kuten infliksimabi (Remicade®) tai adalimumabi (Humira ®) tai proteiini kimeeriseksi kanssa liukoisen TNF -reseptorin (kutsutaan myös immunoadhesiini ), kuten etanersepti (Enbrel®), on osa hoitokeinovarannon tällä hetkellä saatavilla monissa autoimmuuni- tai krooniset tulehdukselliset sairaudet, kuten nivelreuma (RA), selkärankareuma (AS), Crohnin tauti , haavainen paksusuolentulehdus ja psoriaasi . Estämällä TNFa: ta nämä lääkkeet estävät tulehdusvastetta, joka on näiden patologioiden kliinisten ilmenemisten pääasiallinen syy. Kliiniset tutkimukset näiden lääkkeiden tehosta hydradenitis suppurativassa (Verneuilin tauti) ovat käynnissä. Vuonna 2010 neljäs TNF-estäjä, sertolitsumabipegoli , hyväksyttiin ihmisille (Cimzia®).
Nämä hoidot ovat immunosuppressiivisia ja voivat lisätä tuberkuloosin tai piilevien infektioiden uudelleenaktivoitumisen riskiä .
TNF: ää tai sen vaikutuksia voivat myös estää vaatimattomammin tietyt luonnolliset yhdisteet, mukaan lukien kurkumiini (löytyy kurkumasta ) ja katekiinit (löytyy vihreästä teestä ).