Kystinen fibroosi

Luettelo geneettisistä sairauksista, joissa on tunnistettu geeni
Kystinen fibroosi
MIM-viite	219700
Tarttuminen	Autosomaalinen resessiivinen
Kromosomi	Kromosomi 7 7q 31.2
Epämiellyttävä	CFTR
Vanhempien jälki	Ei
Mutaatio	Täsmällinen
Patologisten alleelien lukumäärä	Yli 1500, yleisin on ΔF508 (delta-F508)
Terve kantaja	Noin 1/25 eli 4% koko läntisestä väestöstä
Vaikutus	Yksi 3500 syntymästä
Levinneisyys	5000–6000 tapausta Ranskassa ja 70 000 tapausta maailmanlaajuisesti
Tunkeutuu	100%
Geneettisesti liitetty sairaus	Kahdenvälinen synnynnäinen vas deferens -aplasia 98%: lla sairastuneista pojista
Synnytystä edeltävä diagnoosi	Mahdollinen, mutta harvinainen

Kystinen fibroosi

Avaintiedot

Erikoisuus	Lääketieteellinen genetiikka , pediatria ja pulmonologia

Luokittelu ja ulkoiset resurssit

CISP - 2	T99
ICD - 10	E84
CIM - 9	277,0
OMIM	219700
Sairaudet	3347
MedlinePlus	000107
eLääketiede	1001602
eLääketiede	ped / 535
MeSH	D003550
Oireet	Suolitukos , osteoporoosi , mahahaava , kolestaasi , hepatiitti , biliaarinen lithiasis ( d ) , maksakirroosi , keuhkoputkentulehdus , keuhkokuume , atelektaasi , keuhkoputkien laajentuma , keuhkofibroosi , lihasheikkous ( en ) , hengenahdistus , syanoosi , sydämen vajaatoiminta ja atsoospermian
Lääke	Natriumfenyylibutyraatti ( in ) , dornase alfa ( in ) , amiloridi , asetyylikysteiini , Ivakaftor , tobramysiini , aztreonaami ja tobramysiini
Iso-Britannian potilas	Kystinen fibroosi-pro

Lääketieteellinen varoitus

Mukoviskidoosia (for "tahmeaa limaa tauti" ranskaksi) tai Mukoviskidoosia (in Englanti : Mukoviskidoosia , hiljaista "haima") on geneettinen sairaus vaikuttaa rauhasepiteelin useiden elinten. Se on yleisin tappava geneettinen sairaus, jolla on autosomaalinen resessiivinen siirtyminen Europoid- tyyppisissä populaatioissa , kun taas se on hyvin harvinaista Afrikan ja Aasian populaatioissa. Se liittyy mutaatioiden on CFTR-geeni on kromosomissa 7 , tuloksena on muutos, että CFTR- proteiini (lyhenne sanoista cftr ). Tämä proteiini on kloorille ja tiosyanaatille läpäisevä ionikanava , jonka tehtävänä on säätää kloorin kulkeutumista solukalvojen läpi . Sen toimintahäiriö lisää liman viskositeetin lisääntymistä ja sen kertymistä hengitysteihin ja ruoansulatuskanavaan . Tauti vaikuttaa moniin elimiin, mutta hengityselinten vaurio on vallitseva ja edustaa suurinta osaa sairastuvuudesta . Yleisin kliininen muoto yhdistää hengityselinten häiriöt, ruoansulatushäiriöt ja täyspainon kasvuhäiriöt . Krooninen ja etenevä tauti ilmaisee itsensä usein varhaislapsuudessa, vaikka myöhäisessä diagnoosissa olisi karkeita muotoja.

Biologinen diagnoosi perustuu hiki-testiin, joka on vahvistettu geneettisten mutaatioiden tunnistamisella . Vastasyntyneen seulonta , Ranskassa vuodesta 2002 sallii toteaminen ja varhainen hoito taas perinnöllisyysneuvontaa sallii pari heterotsygoottinen tiedetään, ettei se ole toisen lapsen sairas. Kolmoishoito on vaiheen III tutkimuksessa . Hoidon edistyminen on parantanut potilaiden laatua ja elinajanodotetta . näin ollen Ranskassa elinajanodote syntymän jälkeen nousi seitsemästä vuodesta 1965 47 vuoteen vuonna 2005 ja on ylittänyt 50 vuotta vuodesta 2014.

Keskiajalta tunnetun taudin kuvasi tieteellisesti sveitsiläinen lastenlääkäri Guido Fanconi vuonna 1936 . Kaksi vuotta myöhemmin Dorothy Hansine Andersen tunnisti sen patologiseksi kokonaisuudeksi, joka saavuttaa haiman , joten sen historiallinen nimi on haiman kystinen fibroosi . Se pitää tätä nimeä englanniksi : kystinen fibroosi .

Historiallinen

Suuret treffit

Taudin kuvaus aiemmin

Kystinen fibroosi, joka on tieteellisesti kuvattu taudiksi vuonna 1936 , tunnettiin itse asiassa jo kauan. Vuonna Keskiajalla tiesimme kohtalo vastasyntyneen jonka äiti huomasi "suolaista suudelma", toisin sanoen suolainen maku jättämän suukko otsalle lapsen. Welsh lainaa vanhaa sananlaskenta Pohjois-Euroopan kansanperinnettä: ”Voi lasta, jonka suudelma otsaan maistuu suolaiselta. Hän on noidattu ja hänen on kuoltava pian. Vuonna 1606 espanjalainen lääkäri Alonso y de los Ruyzes de Fonteca kertoi, että noitien lasten otsaan vievät sormet maistivat suolaista. Rochholz hänen Almanakka on 1857 kirjoitti " Lapsi kuolevat pian, joiden otsaan suudelma on suolaista. Mukaan Busch yksi varhaisimmista lääketieteellisen kuvaukset haiman vaurioiden kohdataan Mukoviskidoosia voisi olla ruumiinavausraportti tehnyt professori Pieter Pauw , vuonna Leiden , Alankomaat, vuonna 1595 , jossa hän kuvaa hintelä 11-vuotiaan potilaan, joka oli oletettavasti noidattu ja laajentuneen, kovan, valkoisen haiman kanssa .

Vuonna XIX : nnen vuosisadan lääkäri wieniläinen Karel Rokitansky raportoitu sikiön kuolemaan johtanut peritoniitti meconium , joka myöhemmin tunnistettiin komplikaationa meconium ileuksen , vastasyntyneiden suolitukoksen esiintyy joillakin lapsilla kystistä fibroosia kuvattu 1905 mennessä Landsteinerin .

Alussa XX : nnen vuosisadan näkyvät ensimmäiset havainnot mukana keuhkosairaus, ripuli ja haiman poikkeamia useissa tapauksissa saman perheen. Vuonna 1912 Garrod kuvasi perheitä, joiden lapsilla oli rasvainen ripuli ja kuoli keuhkoinfektioon. Nämä kuvaukset keskittyvät useimmiten ruoansulatusongelmiin, steatorrheaan ja haiman häiriöihin, ja niiden kirjoittajat tekevät siitä keliakian muodon, vaikka myös bronkopulmonaarisia ongelmia havaitaan.

Se oli vuonna 1936 saksankielisessä kirjoituksessa ja sveitsiläisen lastenlääkärin Guido Fanconin johdolla , että tautia kuvattiin ensimmäistä kertaa lapsilla, joiden oletettiin olevan keliakia , nimellä "haiman kystinen fibroosi ja keuhkoputkien ehkäisy". ". Mukoviskidoosi ei pidetä erillisenä tautikokonaisuus kunnes 1938 American lastenlääkäri Dorothy Hansine Andersen , lääkärin on Vauvojen sairaalassa New Yorkissa, joka julkaisi artikkelin otsikolla 'Kystinen fibroosi haiman ja sen suhde keliakia'. Oli suorittamalla ruumiinavauksia vauvoille että hän kuvaili kliiniset ja histologiset piirteet, mukaan lukien taudin vastasyntyneiden suolitukoksen, hengitysteiden ja ruoansulatuskanavan komplikaatioita, ja erityisiä histologisia vaurioita haiman. Hän yhdisti tämän taudin A-vitamiinin puutteeseen ja tuki jatkuvasti tätä teoriaa monien vuosien ajan, vaikka sitä ei koskaan vahvistettu.

Termi Mukoviskidoosia , luotu käsitteet ” limaa ” ja ”limainen”, käytettiin ensimmäisen kerran vuonna 1943 Dr. Sydney Farber, ylilääkäri klo lastensairaalassa vuonna Bostonissa , korjata käytetty nimi Dorothy Andersen., Keskitetty haima. Farber oli vakuuttunut siitä, että tauti johtui limaisen liman laajasta leviämisestä. Termiä kystinen fibroosi käytetään edelleen laajalti ympäri maailmaa ja erityisesti Ranskassa, ja se on joskus suositeltavampaa kuin englanninkielinen kystinen fibroosi .

Perinnöllisen luonteen ja resessiivisen perintötavan ehdottivat vuonna 1945 Dorothy Andersen ja Hodges.

Sen jälkeen helleaalto aiheuttaa valtion uupumusta nuorilla potilailla on Columbian sairaalassa New Yorkissa vuonna 1948 , että tohtori Paul di Sant 'Agnese löydetty ja kuvattu 1953 elektrolyytti poikkeavuuksia hikeä. Potilailla (lisääntynyt merkittävästi klooria , natrium- ja vähemmän merkittävä kalium ), jolloin taudille ominainen diagnoosi voidaan harkita: hiki-testi . Siihen asti diagnoosi voitiin suorittaa vasta edessä yhdistelmä kliinisten merkkien ja oireiden viittaavia haiman ja suoliston imeytymishäiriö . Vuosikymmenien ajan on käytetty lämpöstimulaatiota, jonka aikana lapset käärittiin kokonaan siteisiin hikoilun stimuloimiseksi. Hiki kerättiin käyttämällä imuputkia. Vaikea toteuttaa, tekniikka on yksinkertaistaa menetelmää seuraten iontoforeesin ja pilokarpiinin kuvattu 1959 Gibson ja Cooke, sitten parantaa Shwachman standardoitu lapsia Legrys. Hiki-testistä tuli ja se on tähän päivään asti luotettavin testi diagnoosin määrittämiseksi lukuun ottamatta geneettistä analyysiä, jota ei ollut saatavilla vasta paljon myöhemmin.

Patofysiologinen yhteys muodostui 1980-luvun alussa toisaalta liman erityksen poikkeavuuden välillä, mikä johti rauhasen tukkeutumiseen histologisten poikkeavuuksien kanssa, ja toisaalta hiki-poikkeavuus aiheuttaen eritteitä. Suolainen ilman histologisia poikkeavuuksia. Vuonna 1981 Knowles et ai. huomasi, että sähköinen potentiaali kystisen fibroosin potilaiden nenän limakalvon tasolla oli elektronegatiivisempi kuin terveillä koehenkilöillä, mikä he selittivät natriumin massiivisella reabsorptiolla, joka johti dehydraatioon epiteelin pinnalla . Tämä löytö loi fysiologisen yhteyden keuhkojen , haiman ja hikirauhasen välille . Eri elinten vaurioita selittävä yhteinen linkki ei ollut itse lima , vaan elektrolyyttien poikkeavuudet . Vuonna 1983 Quinton, joka itse kärsi kystisestä fibroosista, osoitti, että hikirauhasista löytämä kloorin läpäisemättömyys johti elektrolyyttien lisääntymiseen hikissä. Tätä pidettiin merkittävänä askeleena taudin ymmärtämisessä.

Vielä jäi paikantamaan ja tunnistamaan geeni, jonka mutaatio aiheuttaa kystisen fibroosin. Tehtävä vaikeutui, koska vain kliininen semologia , autosomaalinen resessiivinen siirtotapa ja kloorikuljetuksen poikkeavuudet olivat tunnettuja tuolloin. Koska puutteellisesta proteiinista ja siten tunnistetusta kemiallisesta merkkiaineesta ei ole tietoa , käytettiin viimeaikaista sijaintikloonaustekniikkaa - tai käänteisgenetiikkaa , joka mahdollistaa geenin tunnistamisen tuntematta sen koodaamaa proteiinia. Tämä menetelmä koostuu geneettisen sidoksen tilastollisten analyysien avulla kromosomin alueen määrittämisestä, jossa geenin löytäminen on todennäköistä, sekvensoimiseksi ja ekspressoitujen geenien tutkimiseksi. Kystisen fibroosin geeni on ensimmäinen geeni, joka kloonataan yksinomaan sidosanalyysillä.

Vuonna 1985 Eiberg et ai. löysi yhteyden paraoksinaasientsyymin (PON) ja CF-geenin välillä tutkimalla perheitä, joissa oli useampi kuin yksi lapsi. Samana vuonna Tsui et ai. hybridihiirillä tehtyjen tutkimusten jälkeen lokalisoi geeni kromosomin 7 pitkälle varrelle RLFP- markkerin ansiosta, joka on yhdistetty sekä paraoksinaasiin että kystiseen fibroosiin.

Vuonna 1989 Lap-Chi Tsuin, Collinsin ja Riordanin ryhmät eristivät kystiseen fibroosiin liittyvän geenin. Geenin poikkeama taudin alkuperästä löydetään lopulta, se on 7q31: ssä sijaitsevan ja 27 eksonia sisältävän geenin mutaatio, nimeltään kystinen fibroosi ( CF ), joka koodaa kalvon läpäisevää proteiinia, jota kutsutaan kystisen fibroosin transmenbraanijohtavuuden säätimeksi ( CFTR ), joka koostuu 1480: stä. aminohappoja. Vasta vähän myöhemmin tuotiin todisteet siitä, että CFTR oli todellakin kloorikanava. Geneettisen poikkeaman löytäminen antoi myöhemmin mahdollisuuden lisätä genotyypitys diagnostiseen protokollaan ja harkita geeniterapiaa .

Taudinhallinnan historia

Vuonna 1940 , tauti nähtiin lähinnä ravitsemuksellinen ongelma vitamiinin puutos . Hoito koostui pääasiassa ruokavaliosta, jossa oli runsaasti proteiinia, lihaksensisäisistä A-vitamiinin injektioista suurina annoksina, haiman uutteista ja penisilliinin inhalaatioista . Vuonna 1945 Dorothy Andersen neuvoi "vähärasvaista, runsaasti proteiinia sisältävää ruokavaliota, jossa oli vapaa osuus vihanneksia, hedelmiä ja sokereita ja kohtalainen rajoitus tärkkelyksissä. A-vitamiinilisä on välttämätön ja haiman komplekseja ja B-vitamiinia lisätään ”. Hän täsmentää, että ruokavalio on aloitettava aikaisin, jotta se olisi tehokasta. Tällä hetkellä eloonjäämisaika oli lyhyt, 64% Mayo Clinic -sarjan 28 potilaasta, jotka eivät saavuttaneet 7 vuoden ikää. Ensimmäinen antibakteerinen lääke, sulfonamidi, jota myytiin nimellä Prontosil , oli saatavana vuonna 1934 ja penisilliini injektoitavana vuonna 1944 . Muita antibiootteja seurasi ja niillä oli tärkeä rooli potilaiden hoidossa. Tänä päivänä tärkein taudinaiheuttaja oli Staphylococcus aureus ja monet kannat olivat edelleen herkkiä penisilliinille. Vuonna 1946 Di Sant Agnese ja D. Andersen kirjoittivat, että ennusteen paraneminen tämän vuosikymmenen aikana johtui siitä, että "sopiva hoito aloitettiin nopeasti ja jatkui jatkuvasti, sulfadiatsiinin käyttö kroonisen yskän ja penisilliinin sumuttamisen aikana"

Vuonna 1950 , kohtalo kärsivien lasten pidettiin vielä toivoton, mutta muutama erikoistuneen hoitoon Mukoviskidoosia luotiin Yhdysvalloissa ja Isossa-Britanniassa. Asennon tyhjennys on silloin yksi perinteisistä keuhkoputkien hoitovaiheista ja vuonna 1950 Young ehdottaa sen aloittamista heti kun diagnoosi on tehty. Keuhkoputkia laajentavien vaikutusten kuvaus kuvattiin vuonna 1959. Vuonna 1955 Shwachman kuvasi yksityiskohtaisesti hoitomenetelmän, joka loi perustan nykyaikaiselle hoidolle: varhainen diagnoosi, keuhkoinfektion aktiivinen ja varhainen hoito sekä keuhkoinfektion seuranta ja ylläpito. Tämän vuosikymmenen aikana esiintyy muita antibiootteja. Jo vuonna 1951, kun Staphylococcus aureus oli tavallisesti löydetty bakteeri, havaitsimme Pseudomonas aeruginosan esiintyvyyden lisääntymisen , joka johtui pitkittyneistä antibioottihoidoista, mutta aggressiivisten antibioottihoitojen hyöty tuli vähitellen ilmeiseksi. Vuonna 1952 Shwachman ilmoitti S. aureuksen vastustuskyvyn esiintymisen terramysiinille ja kirjoitti, että penisilliinin ja streptomysiinin aerosolit olivat hyödyllisiä. Vuonna 1958 Shwachman ja Kulczycki julkaisivat ensimmäisen katsausartikkelin suurelta erikoistuneelta keskukselta, jossa he kuvasivat kliinistä luokittelujärjestelmäänsä ja panivat merkille parannuksen sairastuneiden lasten ennusteessa ja eloonjäämisen lisääntymisen iän mukaan. Sitten sairaiden lasten, joilla on mekonium ileus, kuolleisuus on aina yli 50%, mutta sitä parantaa huomattavasti kirurginen ileostomiamenetelmä, jonka Bishop ja Koop kuvasivat vuonna 1957. Normanin Lontoon tiimi antoi objektiivisen todistuksen haimaentsyymihoidon tehokkuudesta vuonna 1955.

Vuonna 1960 , perustettu kansallisia järjestöjä omistettu taudin mahdollisti yhteistoiminnalla välillä lääketieteellisen yhteisön ja vanhempien ja potilaat. Siten Yhdysvaltain kansallinen CF-tutkimuksen säätiö (josta tuli myöhemmin CF-säätiö ) perustettiin vuonna 1955, Kanadan CF-säätiö vuonna 1959, Ison- Britannian CF-tutkimusrahaston säätiö vuonna 1964 ja Kansainvälinen kystisen fibroosin yhdistys vuonna 1965 Pariisissa. Potilaiden eloonjääminen on edelleen erittäin epävarmaa, suurin osa heistä kuolee lapsenkengissä, lapsuudessa tai murrosiässä tuskallisten vuosien kroonisten sairauksien jälkeen. " Sumuteltaterapia " oli tuolloin Yhdysvalloissa suosittu hoitomuoto, jonka oli tarkoitus nukkua hienon sumun alla eritteiden viskositeetin vähentämiseksi ja niiden hengitystilan parantamiseksi. Mutta sen tehokkuutta ei tunnistettu ja hoito hylättiin 1970-luvun alkupuolella. Kannustavia tuloksia saatiin kuitenkin Lontoosta, vuonna 1969 David Lawson ehdotti ensimmäisenä, että jatkuva anti-stafylokokki-antibioottien ehkäisy voi parantaa selviytymistä ja vuonna 1972 hän kirjoittaa, että "nopeammin diagnoosi parantamalla vastasyntyneiden seulontaa on välttämätöntä, koska diagnoosi tehdään tällä hetkellä siinä vaiheessa, kun keuhkovaurio on jo olemassa. " Margaret Means vuonna 1972 ilmoitti myös alle 5-vuotiaiden lasten kuolleisuuden puolittumisen 14 prosentista 6,5 prosenttiin vuodesta 1957 lähtien saatavissa olevien stafylokokki-antibioottien ansiosta. Siinä kirjoitetaan, että " voimakas hoito ja infektioiden hallinta varhaislapsuudesta alkaen voi estää suurimman osan Näillä potilailla ei tule hengitysvajauksia lapsuudessa. "

Vuonna 1970 , monet edistyttiin, etenkin vastasyntyneiden kirurgisten ja sairaanhoidon vastasyntyneiden tuuletus on mahdollista ja paranee vähitellen. Tätä vuosikymmentä leimasi kasvava kiinnostus kroonisiin ravitsemusongelmiin, jotka ilmenevät potilaan eloonjäämisen pidentyessä. Yleinen asenne oli silloin rajoittava ja jäykkä, suosittelemme sitten 30–40 g rasvaa päivässä, 200 Kcal / kg / päivä ja 4-5 g proteiinia / kg / päivä ”. "Allan-dieetti", jonka tarkoituksena on parantaa suoliston imeytymistä ja potilaiden ravitsemustilaa, osoittautui tehokkaaksi, mutta osoittautui liian vaativaksi ja liian kalliiksi käytettäväksi rutiininomaisesti. Gastroresistentit haimaentsyymit ilmestyivät, ja huomattavia edistysaskeleita mahdollistivat normaalin rasvan saannin, ja siksi lisääntynyt energian saanti useimmilla potilailla. Vuonna 1978 ilmestyi artikkeli, joka tukee hypoteesia, jonka mukaan hyvä ravitsemustila liittyy parempaan ennusteeseen. Tänä vuosikymmenenä kuvattiin mekonium ileuksen ei-kirurginen hoito Gastrografine-peräruiskeella, Burkholderia cepacian patogeeninen rooli, jonka vaarallisuus ja tarttuvuus johtivat radikaaleihin muutoksiin käytännössä. Potilaiden kliiniset ja sosiaaliset tavat ja että P. aeruginosa -infektion vakavuuden ja elintärkeän ennusteen tiedetään olevan yhteydessä toisiinsa, havainto, joka johti Tanskan 3 kuukauden suonensisäiseen antibioottihoitoprotokollaan. Edistyminen on niin tärkeää, että lääkäreiden näkemys taudista muuttuu vähitellen. Vuonna 1974 Crozier julkaisi artikkelin "Kystinen fibroosi - ei-niin-kohtalokas sairaus". Vuonna 1981 Norman ilmoitti, että uusi aikakausi on alkamassa ja että on "aika lopettaa termin" tappavin geneettinen sairaus "käyttö. "

Vuonna 1980 , huomattavan tieteellinen kehitys tapahtui tietämys sairaudesta, mutta ilman huomattavia vaikutuksia potilaiden hoitoon. Vuonna 1983 synnytystä edeltävä diagnoosi tuli saataville perheille, joilla oli jo sairastunut lapsi. Vuonna 1984 australialaisen Peter Phelanin artikkelissa korostettiin, että hoito erikoistuneessa keskuksessa on yksi tärkeimmistä tekijöistä New South Walesista tulevien potilaiden paremmasta eloonjäämisestä verrattuna Englannin ja Alankomaiden potilaisiin. . Tämän havainnon jälkeen perustettiin useita kystisen fibroosin hoitoon erikoistuneita keskuksia, erityisesti Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Kahden viikon laskimonsisäisen antibioottihoidon, fysioterapian, ravitsemuksellisen tuen ja riittävien haimaentsyymiannosten muodostuneen perushoidon jälkeen havaittu dramaattinen parannus työnsi monet vanhemmat näihin keskuksiin. Laskimonsisäisistä antibiooteista tuli keskeinen osa kroonisen P. aeruginosa -infektion hoidossa, joka vaikuttaa käytännössä kaikkiin potilaisiin. Antibioottihoidon lopettamisen väistämättä seuranneen heikkenemisen edessä tanskalainen erikoiskeskus Kööpenhaminassa ottaa käyttöön kahden viikon laskimonsisäisen antibioottihoidon järjestelmälliset neljännesvuosittaiset hoitoprotokollat, mikä parantaa merkittävästi potilaiden eloonjäämistä. Elämän laadun parantamiseksi ja kustannusten vähentämiseksi IV-antibioottihoitoja kotona kehitetään vähitellen. Margaret Hodsonin vuonna 1981 kirjoittaman artikkelin jälkeen, jossa hän kuvailee, että gentamisiinin ja karbenisilliinin sumutukset kahdesti päivässä mahdollistavat potilaiden vakauttamisen, joilla on toistuvia P. aeruginosa -infektioita , antibioottisumuttamisilla on merkittävä kiinnostus uudelleen. Vuonna 1985 Littlewood huomautti, että kolomysiinin sumuttaminen voi poistaa P. aeruginosa -infektion ja estää sen kroonistumisen, kunnes sitä pidetään väistämättömänä. Merkittävä läpimurto loppuvaiheen potilaista oli ensimmäinen blokkisiirto suoritetaan 1984 vuonna Harefield , Britanniassa ja Chapel Hill, USA. Myöhemmin kaksisuuntaisen keuhkojen siirtäminen tuli suositummaksi. Eläviä luovuttajia on käytetty erityisesti Yhdysvalloissa elinten luovuttajien puutteen vuoksi.
Tällä vuosikymmenellä tapahtui myös merkittävää edistystä ravitsemuksessa. On käymässä selväksi, että potilailla, joilla on normaali rasvan saanti, on parempi energian saanti, parempi ravitsemustila ja parempi kasvu. Toinen merkittävä edistysaskel on uusien haponkestävien entsyymien, haiman substituutioentsyymien seosten, joilla on amylolyyttinen, lipolyyttinen ja proteolyyttinen aktiivisuus, ilmestyminen. Gastroresistentti päällystysannosmuoto säilyttää entsymaattisen aktiivisuuden, kunnes se saavuttaa tyhjäsuolen. Näitä valmisteita myytiin nimellä Pancrease ja sen jälkeen Creon. Vain tämä viimeinen erikoisuus on saatavana Ranskassa (Solvay-Pharma, tuotemerkin omistaja vuoteen 2018 asti). Monille lääkäreille on vähitellen selvää, että rasvojen rajoittamista on nyt harvoin osoitettu, jos tarjotaan riittävät annokset haimauutteita. Aliravitsemuksen tapauksessa, jos laskimonsisäinen parenteraalinen ravitsemus osoittautuu ratkaisuksi lyhyellä aikavälillä, sen toteuttaminen ei ole helppoa ja enteraalinen ravitsemus nasogastrisen putken tai gastrostomian avulla on asteittain saamassa vauhtia.

1990-luvun alussa CFTR-geenin tunnistamista seurasi innostuksen aalto, ja jotkut potilaat uskoivat parannuksen löytyvän. Eläin- mallit luodaan mutanttihiirten mahdollistaa in vivo tutkimus on geenin toiminnan. Geneettisiä korvaustutkimuksia tehdään ja vaikka edistyminen on hidasta, Davies odottaa vuonna 2001, että geeniterapia tulee olemaan todellisuutta 5-10 vuoden kuluessa. Vaihtoehtoisia tai täydentäviä farmakologisia hoitoja, joiden tarkoituksena on parantaa CFTR-toimintaa, tutkitaan myös. Kystistä fibroosia sairastavien aikuisten hoitoon erikoistuneet keskukset ilmestyvät. Kynnyksellä näyttöön perustuvan lääketieteen , kaikki hoidot, perinteisiä tai äskettäinen, ovat tulleet tarkastelun: suonensisäisiä antibiootteja, keuhkoputkia avaava ja hengitetään steroidit tuntuvat hyödyllistä, limaa hajottavaa Pulmozymen parantaa tehokkaasti hengityselinten toiminta P. aeruginosa voidaan hävittää varhaisella hoidon ja krooninen infektio hyötyy pitkäaikaisesta inhaloitavasta antibioottihoidosta ja neljännesvuosittaisista laskimonsisäisten antibioottien kursseista. Suun kautta otettavien steroidien todetaan olevan liian myrkyllisiä pitkään aikaan. Myös erilaisia fysioterapiatekniikoita arvioidaan uudelleen, mikä vuonna 2002 antoi CF Trustin suosituksen . Korostamme tartuntatautien, kuten Burkholderia cepacia ja Pseudomonas aeruginosa , leviämisen riskejä potilaiden välillä, mikä johtaa kokousten ja potilasryhmien katoamiseen ja muuttaa heidän sosiaalista elämäänsä perusteellisesti.

Epidemiologia

Kystinen fibroosi on kaukasian tyypin lasten yleisin geneettinen sairaus , joka on mahdollisesti vakavia geneettisiä sairauksia lapsuudesta lähtien.

Sen jälkeen kun on arvioitu jo pitkään on 1 / 2500 on Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa , se vaikuttaa noin joka 3500 syntyneiden ja taajuus heterotsygoottien , terveitä taudin kantajia, on noin 1 / 25 , eli 4%. Yleisen länsiväestö.

Kystistä fibroosia esiintyy kaikissa maailman populaatioissa, mutta esiintyvyys vaihtelee. Mustassa väestössä on hyvin vähän tapauksia ja aasialaisissa vielä vähemmän. Vastaavasti esiintyvyys syntyessä - uusien tapausten määrä havaittu tiettynä ajanjaksona ja väestö - ja taajuus heterotsygoottien on Lähi-idässä noin 1 / 4400 ja 1 / 33 , että Hispanic väestöstä on 1 / 8500 ja 1 / 46 joukossa mustaihoisen ja afrikkalaisten on 1 / 20000 ja 1 / 70 ja joukossa aasialaiset on 1 / 32400 ja 1 / 90 .

Esiintyvyys - tapausten määrä läsnä tiettynä ajankohtana tietyssä väestössä - syövästä, kuten minkä tahansa harvinaisen sairauden, on vaikea arvioida tarkasti. Yleisyyden Euroopassa arvioidaan olevan 8–12 tapausta 100 000 asukasta kohden. Kystinen fibroosi säätiö arvioi potilaiden määrä on Yhdysvalloissa noin 30000 lasta ja aikuista sekä potilaiden kokonaismäärään maailmanlaajuisesti 70000.

Vuonna Ranskassa , systemaattinen vastasyntyneiden seulonta kystistä fibroosia on ollut olemassa vuodesta 2002 , joka on tehnyt mahdolliseksi arvioida uudelleen esiintyvyys taudin tässä maassa. Se olisi lähes kaksi kertaa alempi kuin edellinen arvioiden noin yksi vastasyntynyt 4600 syntymän, tai taajuus heterotsygoottien noin 1 35. esiintyvyys vaihtelee alueilla 1 / 2500 luoteisen 1 / 10000 on Kaakko. Kystistä fibroosia on noin 5000-6000 ihmistä ja 2 miljoonaa terveellistä heterotsygoottista kantajaa.

Kanadassa yhdellä 3600 vastasyntyneestä on tämä tauti. 50% tapauksista diagnosoidaan ennen 6 kuukauden ikää. Samassa maassa henkilö, jolla on tämä tauti, kuolee joka viikko .

Sukupuolten välinen suhde on lähellä 1, mikä tarkoittaa, että miehet ja naiset kärsivät samalla taajuudella taudin. Toisaalta hyökkäys on usein vakavampaa naisilla.

Mutaatioiden alkuperä ja suuri esiintyvyys

Kystinen fibroosi vaikuttaa pääasiassa Euroopasta peräisin oleviin ihmisiin. Jos tauti, monogeeninen, koska se johtuu yhdestä resessiivisestä geenistä, vaikuttaa yhteen vastasyntyneeseen 2000-3000, on arvioitu, että 4% tästä populaatiosta on terve kantaja . Terveellä kantajaparilla on sitten yksi neljäs mahdollisuus saada sairas lapsi. Tässä populaatiossa p.Phe508del-mutaatio (AF508, F508del), joka estää CFTR-proteiinin kypsymisen , edustaa 66% tapauksista. Siksi meillä on joukko, jolle on tunnusomaista:

poikkeuksellisen korkea taajuus mahdollisesti kuolemaan johtavan geneettisen taudin suhteen;
tietyn mutaation voimakas vallitsevuus.

Tämä taulukko herättää positiivisesti valitun resessiivisen perinnöllisen taudin , kuten sirppisoluanemian , tapauksen, jossa terveillä kantajilla - paljon lukuisampia kuin potilailla - oli selektiivinen etu, ja siksi heitä suosittiin muihin kuin kantajiin (kun kyseessä ovat sirppisoluanemia, selektiivinen etu on vastustuskyky malarialle ).

Koska kolera toksiini edellyttää CFTR-proteiini toimi oikein, jotkut kirjoittajat ovat esittäneet hypoteesin, että heterotsygoottinen kantajia CF-geenin hyötyä lisääntyneen resistenssin koleran tai muita tarttuvaa ripulia. Tämä hypoteesi ei alunperin vahvistettu ennen otetaan kyytiin vuonna 2010 tutkimuksen, jonka yliopiston Baskimaan joka vahvisti hypoteesin, jonka mukaan p.Phe508del mutaatio (tappio 508 : nnen happo aminohapon proteiini) hyvin suojattu sekretorisen ripulin ( erityisesti kolera ).

Vuonna 2018, Emmanuelle Genin päässä yliopistosta Brestin ja Philip Farrell päässä University of Wisconsin jatkettiin tutkimus vuodelta tämän mutaation. He osoittivat, että:

mutaatio ilmestyi noin 4700 vuotta sitten Luoteis-Euroopassa (myöhäinen neoliitti);
campaniform-kulttuuria levittäneet kansat levittivät sitä sitten vähitellen koko muualla Euroopassa ; Tämän kulttuurin etenemisen kohti Kaakkois-Eurooppaa ja mutaation esiintymisen välillä näillä alueilla on todellakin yhtäläisyyksiä.

Campaniform-kulttuurin ihmiset olivat paimenia ja söivät maitotuotteita. Luultavasti maidon varastointiin liittyvien hygieenisten ongelmien takia terveillä mutaation kantajilla on ollut etu. Ilman tätä etua mutaation olisi pitänyt kadota.

Muut hypoteesit

Resistenssiä erilaisille tartuntatauteille on ehdotettu CF-geeniin liittyvän heterotsygoottisen syyn syyksi :

tulo Salmonella enterica typhi , aiheuttava aine lavantauti , soluihin edellyttää läsnäoloa normaalin CFTR proteiineja, jotka voisivat ehdottaa, että kantajia mutantti geeni voi olla suojattu tätä tautia vastaan. Mikään in vivo -tutkimus ei ole vielä vahvistanut tätä hypoteesia. Kiinnostus kuitenkin lisääntyi uudelleen 2010-luvulla johtuen korrelaatiosta taudin leviämisen ja campaniform- jalostajien välillä , joille maitotuotteiden kulutuksen aiheuttama lisääntynyt vastustuskyky ripulille. Heikosti säilynyt olisi voinut olla valikoiva etu;
muut kirjoittajat, jotka perustuvat geneettisiin, demografisiin ja epidemiologisiin malleihin, ovat huomauttaneet, että kolera- tai lavantautijärjestelmän epidemiat eivät voineet kohdistaa riittävästi valikoivaa painetta mutaation nykyisten esiintyvyyslukujen antamiseksi. Ja huomauta, että tuberkuloosi on saattanut kohdistaa tällaista painetta: yksilöillä, joilla on vain yksi kahdesta ΔF508- mutaatiota sisältävästä kromosomista, on riittävän viskoosi keuhko ollakseen vastustuskykyisempi tuberkuloosille, mutta ei tarpeeksi, kuten silloin, kun molemmat alleelit kantavat mutaatiota , kehittää kystinen fibroosi.

Etiologia ja patofysiologia

Kystisestä fibroosista vastuussa oleva geeni

CFTR -geeni , cftr , koodaa synteesi on proteiini nimeltään CFTR, jonka tehtävänä on välttämätöntä kehon. Mutaatiot tässä geenissä ovat vastuussa Mukoviskidoosia ja synnynnäinen aplasia ja Siemenjohdin. Se on suuri geeni, joka koostuu noin 250 000 emäsparista, jotka on jaettu 27 eksoniin ja koodaa 6,5 kb : n mRNA: ta . Se sijaitsee 7q31.2- lokuksessa kromosomin 7 pitkän varren q31.2-alueella .

Mutaatiot CFTR-geenissä

Vuonna 2011 CFTR-geenissä oli yli 1900 mutaatiota.

Suurin osa mutaatioista CFTR-geenissä on pistemutaatioita. Yleisimpiä ovat missense-mutaatiot (42%), mitä seuraa mikro-insertiot ja mikrodeletionit (24%), hölynpölymutaatiot (16%), silmukointimutaatiot (16%) ja lopuksi aminohapon deleetiot (2%). Joitakin suuria poistoja raportoidaan myös.

CFTR-geenin mutaatiot on ryhmitelty 6 luokkaan niiden aiheuttamien toiminnallisten seurausten mukaan. Tietyt mutaatiot aiheuttavat kvantitatiivisia tai kvalitatiivisia poikkeavuuksia CFTR-proteiinissa:

Luokka 1: mutaatiot, jotka muuttavat CFTR-proteiinin tuotantoa.
Luokka 2: mutaatiot häiritsevät CFTR-proteiinin solujen kypsymisprosessia.
Luokka 3: mutaatiot, jotka häiritsevät kloridikanavan säätelyä.
Luokka 4: mutaatiot, jotka muuttavat kloridikanavan johtavuutta.
Luokka 5: mutaatiot, jotka muuttavat CFTR-mRNA: n stabiilisuutta.
Luokka 6: mutaatiot, jotka muuttavat kypsän proteiinin stabiilisuutta.

Yleisin mutaatio on “Delta F508” -mutaatio (ΔF508), joka koostuu kolmen nukleotidin deleetiosta geenin kymmenennessä eksonissa , mikä johtaa aminohapon, fenyylialaniinin , eliminointiin asemassa 508. Tämä mutaatio löytyy lähes kaksi kolmasosaa tapauksista, joissa vaihtelut ovat merkittäviä tutkituista populaatioista riippuen, joten löydämme jakautumagradientin luoteis- / kaakkoissuunnassa Euroopassa, esimerkiksi 88% DF508: sta Tanskassa, 81% Bretagnessa ja 50% Italiassa. Vain neljä muuta mutaatiota, lukuun ottamatta AF508, edustavat yli 1% tapauksista, ne ovat G542X, G551D, N1303K ja W1282X. Kaikki muut mutaatiot ovat harvinaisia, ellei poikkeuksellisia, vain yhden perheen sisällä.

Kaukasian populaatioiden yleisimmät mutaatiot ovat:

Mutaation nimi	Taajuus	Mutaation nimi	Taajuus
ΔF508	66,0%	R553X	0,7%
G542X	2,4%	621 + 1G	0,7%
G551D	1,6%	1717-1G	0,6%
N1303K	1,3%	R117H	0,3%
W1282X	1,2%	R1162X	0,33%

Löydetyt genotyypit ovat:

Pari mutaatioita	Taajuus
ΔF508 - ΔF508 (homotsygootti)	50%
ΔF508 - muu mutaatio (yhdistelmäheterotsygootti)	40%
muu mutaatio	10%

Genotyypin ja fenotyypin korrelaatio

Mutaation ( genotyyppi ) ja taudin kliinisten ilmenemismuotojen ( fenotyyppi ) välillä on tietty suhde . Tämän taudin ilmentymien ja vakavuuden erittäin suuri vaihtelu liittyy CFTR-geenin moninkertaisiin mutaatioihin.

Penetranssi on yleensä 100% homotsygooteista, joilla on vaikea mutaatioita, mutta taudin vakavuus pysyy muuttujan lievempi ilman haiman vajaatoiminta tai lievä hengitysteiden sairaus.

Homotsygoottinen tila AF508 / AF508 liittyy taudin klassiseen muotoon, jossa hikissä lisääntyy elektrolyyttejä, haiman vajaatoimintaa ja usein vakavia keuhkovaurioita. Jotkut mutaatiot aiheuttavat enemmän toiminnallisia häiriöitä kuin toiset, joten epidemiologiset tutkimukset osoittavat erilaista kuolleisuutta populaatioissa, joilla on erilaiset mutaatiot. Siten AF508 / R117H-, AF508 / AI507-, AF508 / 3849 + 10kbC- → T- ja AF508 / 2789 + 5G- → A -mutaatioilla on alhaisempi kuolleisuusaste kuin AF508-homotsygooteilla. Ja ΔF508 / R117H, ΔF508 / ΔI507, ΔF508 / 3849 + 10 kbC- → T, ΔF508 / 2789 + 5G- → A ja ΔF508 / A455E-mutaatiot ovat vaimentaneet fenotyyppisiä ilmenemismuotoja.

Haimatoiminnossa genotyypin / fenotyypin korrelaatio on ilmeisin, haima voi esiintyä hyvin vaihtelevia vaurioita mutaatioista riippuen, kun taas keuhkovaurion vakavuus voi olla hyvin erilainen potilailla, joilla on sama CFTR-genotyyppi, jopa sisällä sama perhe. Tämä hengityselinten fenotyyppinen vaihtelu voi johtua CFTR-geenistä erillisistä geneettisistä tekijöistä tai ympäristötekijöistä. Siten AF508 / A455E-heterotsygooteilla on parempi keuhkofunktio kuin AF508-homotsygooteilla; koska tämä mutaatio liittyy säilyneeseen haiman toimintaan, keuhkovaurion pienempi vakavuus voi olla seurausta paremmasta ravitsemustilasta.

CFTR-proteiini

CFTR- proteiini ( cftr ), jota koodaa CFTR-geeni, on transmembraaniproteiini on 1480 aminohappoa , joiden molekyylipaino on 168 kD .

CFTR-molekyyli koostuu viidestä domeenista, kahdesta hydrofobisesta kalvon läpäisevästä domeenista ( membraania läpäisevät domeenit , MSD ), joista kukin käsittää kuusi transmembraanista segmenttiä alfakierteessä , kahdesta hydrofiilisestä domeenista vuorovaikutuksessa nukleotidien kanssa ( nukleotidejä sitovat domeenit , NBD ) ja yhdestä sytoplasmisesta domeenista eksonin 13 koodaama säätely ( säätöalue , R ), joka sisältää monia varautuneita tähteitä ja suurimman osan mahdollisista fosforylaatiokohdista.

Molekyyli sijaitsee epiteelisolujen apikaalisessa pylväässä ja käyttäytyy kuin ionikanava, joka antaa kloridi- , tiosyanaatti- ionin kulkea sähkökemiallisen gradientin läpi (toissijainen aktiivinen kuljetus, vetämällä energiansa sähkökemiallisesta gradientista, joka on suotuisa natriumionin sisääntulolle. solussa, jota ylläpitää natrium-kaliumpumpun aktiivisuus ). Aktivointi kanavan riippuu useita ilmiöitä fosforylaation ja säätelydomeeni (R) ja hydrolyysi , joka adenosiinitrifosfaatin (ATP) molekyyli on domeenien vuorovaikutus nukleotidia. NBD: n hydrolyysi N-terminaalisessa tilanteessa sallii selektiivisen kalvon läpäisevän kanavan avaamisen kloridi-ioneille. ATP: n hydrolyysi NBD: n C-terminaalialueella johtaa sen sulkeutumiseen.

Kloorikanavatoiminnon lisäksi CFTR-proteiini säätelee myös muita kanavia, kuten lähtevää puhdistettua kloorikanavaa, epiteelin natriumkanavaa ja sisäänpäin puhdistettuja kaliumkanavia. On kuvattu myös muita toimintoja, jotka eivät liity kanavan säätelyyn, kuten ATP-kuljetus, eksosytoosi- ja endosytoosi-ilmiöiden modulointi, solunsisäisten organellien pH: n säätely. Tämä tekee CFTR-proteiinista monitoimiproteiinin.

Oireiden patofysiologia

Kystisen fibroosigeenin mutaatio aiheuttaa virheen proteiinin kystisen fibroosin transmenbraanijohtavuuden säätimen tai CFTR: n (ATP: tä sitova kasettiperhe) synteesissä , joka on membraaniproteiini, joka osallistuu anioneille ja pääasiassa kloridille selektiivisen ionikanavan muodostumiseen .

Proteiinisynteesin puute johtaa solunulkoisen kloorin, tiosyanaatin puutteeseen ja siten liman nesteytyksen puutteeseen, epiteelin eritteiden hyperviskositeettiin, joka liittyy kloorin ionin solupitoisuuteen ja yhdisteiden kulkeutumiseen sekundaarisen veden liialliseen imeytymiseen. tarvitaan keuhkojen immuunipuolustukseen. Siten hypotiosyanaatti yhdiste ei voida valmistaa, koska tiosyanaatti puute ei siirretä CFTR, duox proteiinit ovat puolestaan, inhiboi Pseudomonas aeruginosa , lähestymistapa validoitu kahden eurooppalaisen ja amerikkalaisen lääketieteen virastojen.

Eksokriinisten rauhasten toimintahäiriö on erityisen havaittavissa keuhkoissa , haimassa ja maksassa . Ruuansulatuskanavan vaurio on aikaisin ja ensimmäinen historiallisesti kuvattu.

Haimassa

Entsyymit ja haima , kuten lipaasi ja trypsiini , joita käytetään ruoansulatusta heikosti erittyy suolen onteloon, koska haimatiehyitä tukkeutua johtuen liian paksu eritystä ja merkittävä fibroosi. Entsyymit hyökkäävät sitten suoraan haiman kudokseen ja edistävät fibroosia. Kystat voivat lopulta muodostua. Kun haiman toiminnot ovat merkittävästi heikentyneet, puhumme haiman vajaatoiminnasta.

Haima vaikuttaa sen eksokriiniseen ja hormonaaliseen toimintaan kahdella tavalla:

eksokriinisen toiminnan heikkeneminen : Ruoansulatusentsyymien väheneminen tai puuttuminen suolen onteloon johtaa imeytymishäiriöön, jolla voi olla vaikutuksia lasten täyspainoon ja murrosikään.
endokriinisen toiminnan heikkeneminen : Langerhansin saarten beetasolujen tuhoutuminen johtaa insuliinin erityksen puutteeseen ja insuliinialtinen diabetes - mutta melko erilainen tyypin 1 autoimmuunitaudista. Jos eksokriininen haiman vajaatoiminta ilmenee aikaisin, Langerhansin saaret säästetään pitkään. Näyttää siltä, että saarekkeiden tuhoutuminen ei johdu vain haiman fibroosin progressiivisesta kehityksestä, vaan myös muista ilmiöistä, kuten iskemia . Kyky erittää insuliinia pysyy normaalina pitkään, ja glukoosi-intoleranssin ja diabeteksen puhkeamisen välillä on useita vuosia . Poikkeavan insuliinin erityksen lisäksi muut tekijät, kuten ohimenevä insuliiniresistenssi, voivat vaikuttaa diabeteksen kehittymiseen .

Maksa- ja sappitasolla

Sappi viskositeetti kasvaa toimintahäiriöitä CFTR-proteiinin sapen epiteelisoluihin. Sappea kanavat tukkeutuvat tämän liian paksun nesteen takia. Näiden esteiden toistuminen johtaa paikallisen kirroosin ja hepatomegaliaan .

Sappikirroosin tavanomaiset seuraukset ovat samat kystistä fibroosia sairastavalla potilaalla kuin muulla väestöllä. Hypertensio porttilaskimossa , maha-suolikanavan verenvuoto ja maksasolujen vajaatoiminta voivat johtaa maksansiirtoon .

Keuhkojen tasolla

Pinta neste vuorauksen keuhkoputkien puu koostuu vedestä ja lima. CFTR- kanavia käytetään kloorin aktiiviseen erittymiseen tätä nestettä kohti, ne ovat vuorovaikutuksessa natriumin imeytymiskanavien kanssa rajoittamaan työnsä. Tämä kloorin liike aiheuttaa natriumin ja veden liikkeen. Tämän vesierityksen avulla on mahdollista hydratoida keuhkoputkien pintaneste ja säilyttää sen reologiset ominaisuudet, jotka soveltuvat tehokkaaseen limakalvojen puhdistumaan . Mukosiliaarinen puhdistuma on keuhkoputken hiussolujen kuljettama pinnanesteen virtaus. Tämän nesteen tyhjentäminen mahdollistaa pölyn ja tartuntatautien poistamisen kohti ruoansulatuskanavaa.

CFTR-kanavien toiminnallinen heikentyminen johtaa keuhkoputkien pintanesteen dehydraatioon. Muutokset liman ominaisuuksissa ja erityisesti sen viskositeetin kasvu, mikä vaikeuttaa sen evakuointia silmäripsien läpi, johtaa keuhkoputkien krooniseen tukkeutumiseen sekä pölyn ja bakteerien evakuoimattomuuteen. Lisäksi liman antibakteeriset ominaisuudet vähenevät. Kaikki nämä elementit suosivat varhaisen infektion esiintymistä, joka muuttuu nopeasti krooniseksi, johon liittyy merkittävä tulehdusreaktio.

Ajan myötä eri bakteerit kolonisoivat saman potilaan hengitysteitä. Vuonna 2000 julkaistussa suuressa tutkimuksessa, joka tehtiin 1000: lla alle 2-vuotiaalla lapsella, todettiin bronkoskooppinäytteistä 19% Haemophilus influenzaesta , 42% Staphylococcus aureuksesta , 29% Pseudomonas aeruginosasta , 7% Stenotrophomonas maltophiliasta ja alle 1% Burkholderia cepaciasta . Muita tartuntatauteja, bakteeri-, virus- tai sieni-aineita, voidaan joskus löytää. Aluksi ovat banaaliset bakteerit, kuten Haemophilus influenzae ja Staphylococcus aureus, jotka kolonisoivat ja tartuttavat keuhkot, minkä jälkeen tapahtuu Pseudomonas aeruginosa -kolonisaatio , joka muodostaa käännekohdan hengitystiesairauksien kehittymisessä. Antibioottien toistuva käyttö, samoin kuin muut tekijät, joita ei ole vielä määritelty ja jotka liittyvät itse sairauteen, edistävät keuhkoputken kolonisaatiota Pseudomonas aeruginosan toimesta, joka on yleensä vastustuskykyinen yleisesti käytetyille antibiooteille. Tämä bakteeri on poikkeuksellinen ihmisillä, joilla ei ole kystistä fibroosia.

Keuhkoputken epiteelissä on tulehdus, jonka mekanismeja ei ole täysin ymmärretty. Ei ole vielä selvää, johtuuko tämä tulehdus suoraan liman bakteerikolonisaatiosta. Patofysiologiset tutkimukset keskittyvät CFTR-proteiinin muihin toimintoihin, sillä sen uskotaan olevan rooli tulehduksen säätelyssä ja jopa rooli Pseudomonas aeruginosan tuhoutumisessa .

Lopulta tulehdus ja krooninen infektio ylläpitävät noidankehää ja johtavat keuhkojen hajoamiseen keuhkokudoksen vaurioitumisen kautta, mikä johtaa kuvaan kroonisesta obstruktiivisesta keuhkosairaudesta .

Kliininen kuvaus

Kystinen fibroosi on kehon eksokriinisten rauhasten epiteelikudoksen sairaus . Tämä kudos on monissa elimissä, kuten hengitysteiden ( keuhkoputkien , nenän onteloita, jne.), The haima , maksan ja sapen puu , ohutsuolessa , Siemenjohdin että mies sukupuolielimissä , hikirauhaset ja ihon . .

Kliinisen kuvan vakavuus vaihtelee CFTR-geenin mutaatioiden, mutta myös muiden geneettisten ja ympäristötekijöiden mukaan. Taudin luonnollinen historia on siksi hyvin vaihteleva ja vaihtelee varhaislapsuudessa tapahtuvasta keuhkojen tukkeutumisen progressiivisesta pahenemisesta bronkektaasilla haiman vajaatoimintaan, johon liittyy etenevää obstruktiivista keuhkojen osallistumista murrosikään ja taajuuden lisääntymiseen. Sairaalahoito hengitysvajauksen jälkeen varhaisessa aikuisuudessa.

Yleisimpiä kliinisiä muotoja ovat hengityselinten häiriöt (krooninen keuhkoputkentulehdus), ruoansulatushäiriöt (steatorrhea, ummetus) ja täydellisen kasvun häiriöt.

Keuhkojen ilmenemismuodot

Keuhkojen ilmenemismuodot ovat edelleen suurin sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy . Keuhkoputkissa on krooninen tulehdus bakteerien superinfektiolla, joka ylläpitää noidankehää ja aiheuttaa keuhkotilan heikkenemisen. Ensimmäiset hengitysteitä kolonisoivat bakteerit ovat Haemophilus influenzae ja Staphylococcus aureus , sitten Pseudomonas aeruginosa (pyocyanic bacillus) edistyneemmässä vaiheessa.

Keuhkosairauksien luonnollinen historia on hengitystilan asteittainen heikkeneminen, joka etenee flareissa, alkaen oireista, kuten yskä ja yskö, ja johtaa vakavaan hengitysvajaukseen tai jopa krooniseen cor pulmonaleen .

Ensimmäisessä hengitysteiden ilmenemismuodot ovat krooninen tai toistuva yskä - aluksi kuiva - joskus puuskittaista ja voi johtaa oksentelua, niin öljyinen ja mahdollisesti märkivä, yskös ja hengitys vaikeudet , joita esiintyy, kun keuhkojen toiminta heikkenee. Kroonisen keuhkoputkentulehduksen jaksot esiintyvät lapsilla ja johtavat asteittain keuhkoputken vaurioihin, jotka johtavat bronkektaasiin .

Kun hengitystiesairaus on vakiintunut, potilailla voi olla rintakipua, uusiutuvaa keuhkokuumetta , epätyypillisiä astman muotoja ja toistuvia hengityksen vinkumista . Pneumotoraksin tai hemoptysin jaksot voivat olla hengenvaarallisia. Kaikki nämä ilmenemismuodot ovat keuhkojen komplikaatioita ja voivat joskus olla taudin alkumerkkejä.

Keuhkovauriot pahenevat asteittain, muodostuivat paiseet ja kystat sekä keuhkojen parenkyymin fibroosi lähellä hengitysteitä, mikä johtaa vakavaan hengitysvajaukseen .

Käytössä kliininen tutkimus potilaan, voimme löytää digitaalisen hippocratism tai rintakehän dystrofia iällä ja osoitus keuhkoahtaumatauti. Auskultointi on vaihteleva keuhkojen osallistumisesta riippuen, se voi olla normaalia tai löytää sibilantteja tai keuhkoputkia.

On keuhkoröntgenkuvat - ray löydämme epäspesifinen keuhkoputkien ja keuhkorakkuloiden kuvia, kuten peribronkiaalisessa paksuuntumista, keuhkojen turvotus kanssa keuhkolaajentuma, atelektaasi, alveolaarinen painopiste, merkkejä bronchiectasis.

Ruoansulatuskanavan ilmenemismuodot

Suoliston ilmenemismuodot

Oireet ilmenevät jo vastasyntyneen aikana mekonium ileuksen muodossa, jota esiintyy 10-20%: lla sairastavista lapsista ja joka voidaan diagnosoida morfologisella ultraäänellä, joka osoittaa suoliston hyperekogeenisuuden. Tämä meconium ileus vastaa akuuttia alhaista vastasyntyneen suoliston tukkeutumista, joka johtaa vastasyntyneeseen ilman oksentamiseen ja turvotukseen liittyvän mekoniumpäästöjen puuttumista. Peräruiske sallii viskoosin obstruktiivisen mekoniumin evakuoinnin.

Distaalinen suolen tukkeumaoireyhtymä (DISS), joka vaikuttaa lapsiin helpommin, on ohutsuolen tukos , joka jäljittelee appendikulaarista kriisiä .

Gastroesofageaalinen refluksi on yhteinen vauvoilla, joskus kasvoi liikkeitä hengitysvalmennusta ja krooninen yskä. Tämä refluksi ei parane lapsen iän myötä, toisin kuin suurin osa gastroesofageaalisesta refluksista.

Peräsuolen esiinluiskahdus on yleisempää CF imeväisille ja oikeuttaa toteuttamiseen hiki testi. Sitä suosivat suurempi jakkamäärä, aliravitsemus ja lisääntynyt vatsansisäinen paine yskimisen ja ulostamisen aikana.

Ahtauma koliikkia voi olla haimaentsyymi yliannostuksen hoito. Ruoansulatuskanavan verenvuoto vaikeuttaa maksan ja sapen ilmenemismuotoja.

Maksa- ja sappiteiden ilmenemismuodot

Maksa ja sappi osallistuvat kystiseen fibroosiin usein, mutta sappikirroosi etenee vain 10-15 prosentissa tapauksista. Sen seurauksena viskositeetin kasvua ja sapen ja sieltä esteen evakuoinnin jälkimmäinen maksan kanavat kohti sappirakko . Seurauksena on vastasyntyneiden retentionaalinen keltaisuus (ihon ja limakalvojen keltainen väri), joka heijastaa konjugoimattoman bilirubiinin nousua veressä. Biologisesti havaitaan transaminaasien ja yGT: n samanaikainen nousu .

Sappikirroosia multifokaalinen mutkistaa samalla tavalla kuin maksakirroosi yhteistä puhkeamista portahypertension ja ruoansulatuskanavan verenvuoto, joka on maksan vajaatoiminta ja jaksot dekompensaatiota turvotus ja askites.

Sappirakon on usein atrofinen ja sappirakon lithiasis voi joskus löytyä myös , useimmiten oireeton, mutta joka voi pahentaa taustalla haiman patologia .

Haiman ilmenemismuodot

Haiman eksokriinin puutetta esiintyy suurimmalla osalla potilaista, 90 prosentissa tapauksista. Se on vastuussa rasvojen (välttämättömien rasvahappojen), proteiinien ja rasvaliukoisten vitamiinien ( A , D , E , K ja joskus vesiliukoisten kuten B12 ) imeytymisestä . Rasvan imeytymishäiriö johtaa krooniseen rasva- ripuliin (luonnehtii steatorrheaa ), johon liittyy vatsan turvotusta ja ruokahalun säilymistä, mikä eroaa painon ja sitten pituuden hypotrofiasta. D-vitamiinin imeytymisen heikkeneminen johtaa huonoon luun mineralisaatioon ja riisitautien ja murtumien riskiin . Muita imeytymishäiriöiden ilmenemismuotoja ovat riittämätön kasvu, viivästynyt murrosikä, anemia , puutoshäiriöt (vitamiineissa, hivenaineissa ja mineraaleissa).

Akuutti tai krooninen haimatulehdus voidaan joskus nähdä alkavan , yleisemmin potilailla, joilla on säilynyt haimatoiminta.

Insuliinista riippuvainen diabetes , heijastaa heikentyvän endokriinisen haiman toiminta, toissijainen tuhoaminen saarekkeiden fibroosi ja toiminnallisia poikkeavuuksia insuliinin eritystä. Tämä diabetes eroaa tyypin 1 autoimmuunidiabeetista. Se vaikuttaa 13-16 prosenttiin potilaista, sen esiintyvyys kasvaa iän ja naispuolisen sukupuolen mukaan. Löydön mediaani-ikä on 20 vuotta. Se ei kehity potilailla, joilla ei ole haiman vajaatoimintaa.

Sukuelinten ilmenemismuodot

Kystisen fibroosin sukupuolielimiin liittyvistä oireista on tulossa yhä tärkeämpi ongelma potilaiden eloonjäämisen ja lasten halun paranemisen myötä.

Vuonna naiset löydämme subfertiliteettiä muutosten vuoksi kohdunkaulan liman , mutta raskaudet naisista Mukoviskidoosia enää harvinaisia.

Vuonna Ihmisillä steriiliys on löydetty kahdenvälisillä umpeuma on Siemenjohdin . Tämän poikkeaman löytämisen pariskunnan hedelmättömyyden tutkinnan aikana tulisi myös etsiä järjestelmällisesti tätä patologiaa. Siittiöiden poistoelinten ( vas deferens ja siemennesteiden ) atrofia tai hypoplasia johtaa vakavaan atsoospermiaan tai oligospermiaan (alle 5 miljoonaa siittiötä / ml). Siittiöiden koostumusta muutetaan myös:

	Normaali	Kystinen fibroosi
pH	> 8	<7
Sitruunahappo	400-1500 mg / 100 ml	> 2000 mg / 100 ml
Happofosfataasi	140 - 290 ug / ml	760 - 1140 mg / ml
Fruktoosi	250-720 mg / 100 ml	30–80 mg / 100 ml

Muut tapahtumat

Rhinosinus-infektiot ovat yleisiä. Sinusten liman laatu on sama kuin keuhkoputkien. Krooninen tulehdus ja infektio johtaa krooniseen sinuiittiin ja toissijaisesti nenän polypoosiin .

Hydroelektrolyyttihäiriöt, joiden dehydraatio johtuu suolan menetyksestä, voivat ilmetä rasituksen tai korkean lämmön aikana. Kystisen fibroosin diagnoosi kuivumisen pöydän edessä, jossa on hyponatremia , hypoklemia ja metabolinen alkaloosi, ei ole harvinaista, etenkin kesällä.

Kardiomyopatia luultavasti puute alkuperä voidaan kuvata samoin kuin keuhkojen verenpainetauti jälkeen krooninen ja keuhkojen.

Diagnoosi ja seulonta

Diagnostinen

Diagnostiset kriteerit

Kystisen fibroosin epäily perustuu seuraaviin kliinisiin oireisiin, mutta tämä luettelo ei ole rajoitettu:

Krooniset, toistuvat keuhko- tai keuhkosairaudet (krooninen yskä, ruuhkat ja krooninen obstruktiivinen oireyhtymä, tiettyjen bakteerien aiheuttama kolonisaatio, radiologiset poikkeavuudet, krooninen sinuiitti, digitaalinen hippokratismi)
Ruuansulatushäiriöt (meconium ileus, peräsuolen esiinluiskahdus, haiman vajaatoiminta ja imeytymishäiriöoireyhtymä, krooniset maksan ja sappiteiden sairaudet)
Atsoospermian ,
Suolahäviöoireyhtymä ...

Diagnoosi tehdään henkilöllä, jolla on yksi tai useampi aikaisemmista kliinisistä oireista, jotka liittyvät ainakin yhteen seuraavista CFTR-geenin toimintahäiriön oireista:

CFTR-geenin epänormaalin mutaation esiintyminen kromosomissa 7 tai
Kaksi positiivista hiki testiä (> 60 mEq / L) tai
Positiivisen nenäepiteelin mahdollisen eron etsiminen.

Kliinisten oireiden puuttuessa diagnoosi voidaan tehdä:

jos lapsella on sama CFTR-geenimutaatio kussakin kromosomissa 7 kuin sisar, jolla on kystinen fibroosi,
systemaattisen vastasyntyneen seulonnan aikana (vuonna 2002 12,8% kystisestä fibroosista diagnosoitiin tällä tavalla Yhdysvalloissa),
kohdun seulonnan aikana (vuonna 2002 4% kystisestä fibroosista diagnosoitiin syntymän aikana Yhdysvalloissa).

Hiki testi

Hiki testi on määrittäminen kloorin sisältyvät potilaan hiki ja on yksi tärkeimmistä diagnostisten testien kystinen fibroosi. Se sisältää kolme vaihetta: hiki, kerää hiki ja määritetään kloridipitoisuus.

Viittaus menetelmä, jolla saadaan hiki on stimulaatio hikirauhaset, tasolla sisäpinnan varren yläpuolella mutka kyynärpää, jonka iontoforeesin kanssa pilokarpiinin : kulun heikko virta ihon läpi kahden elektrodin avulla pilokarpiini - molekyyli, jolla on kolinergisiä ominaisuuksia - kulkeutumaan ihon läpi stimuloiden siten hikirauhasien hikoeritystä .

Herkän hiki-keräyksen kultastandardi on suodatinpaperikokoelma, jonka ovat kuvanneet Gibson ja Cooke. Hiki tulisi kerätä vähintään 100 mg . Ikärajan vähimmäisvaatimus on 5 viikkoa painoltaan noin 4 kg . Tämä kivuton tutkimus kestää 15-30 minuuttia.

Hikikloridipitoisuuden määrittämiseen käytetyt menetelmät jaetaan kolmeen luokkaan: kvantitatiiviset menetelmät, jotka mittaavat tarkasti kerätyn hiki painon, puolikvantitatiiviset menetelmät, jotka määrittävät elektrolyyttien pitoisuuden likimääräisellä kerätyn tilavuuden määrällä, ja laadulliset menetelmät, jotka perustuvat kemiallisten saostumisreaktioiden avulla voidaan arvioida kloridipitoisuus kvalitatiivisesti.

Potilailla hikirauhasissa on lisääntynyt Na + - , K + - ja Cl - -ionipitoisuus . Diagnoosin tekemiseksi testataan kuitenkin vain kloridipitoisuus, joka on syrjivämpi kuin natriumpitoisuus.

Hiki-testin, joka löytää klooripitoisuuden, joka on yli 60 mmol · l -1 (millimoolia litrassa), sanotaan olevan positiivinen ja se tukee kystisen fibroosin diagnoosia, sen on oltava positiivinen kahdesti diagnoosin vahvistamiseksi. Testi löytää väli- klooripitoisuus välillä 40 mmol · l -1 ja 60 mmol · l -1 on epävarmaa ja ehdottaa, että diagnoosi tekemättä sitä varmuudella, lisätutkimuksia tarvitaan. Alle 40 mmol · l -1 pitoisuus on normaalia ja kystisen fibroosin riski pieni.

Tämä testi on herkkä, positiivinen yli 90 prosentissa kystisen fibroosin tapauksista. Testin aikana löydetyn arvon ja arvonalentumisen vakavuuden välillä ei ole korrelaatiota. Testi ei tunnista heterotsygoottisia henkilöitä, jotka välittävät taudin, vaikka näillä olisi tilastollisesti keskitasoja.

Tulokset, jotka ovat suurempia kuin 160 mmol l -1, eivät ole fysiologisesti mahdollisia, ja niiden tulisi liittyä tekniseen ongelmaan.

Väärä positiivinen - testi on positiivinen, mutta henkilö ei ole sairas - poikkeuksellinen, löytyy Hurler oireyhtymä , Fucosidosis, glykogeenin varastoinnin sairaus tyypin 1, akuutti lisämunuaisen vajaatoiminta, puute alfa-1-antitrypsiini , kilpirauhasen vajaatoiminta , ektodermaaliselle, diabetes insipidus , nefronoftiisi, anoreksia, autonomisen hermoston toimintahäiriö, keliakia, familiaalinen kolestaasi, hypogammaglobulinemia, hypoparatyreoosi, Knutlinefelterin oireyhtymä, mukopolteroosi, tyypin 1 aliravitsemus, pseudohypoaldosternonismi.

Toisaalta on harvinaisia kystisen fibroosin tapauksia, joissa on kyseenalainen tai negatiivinen hiki-testi. Jotkut mutaatiot liittyvät rajalinjatuloksiin, kuten R117H, 3849 + 10 kt CT, R334W tai P67L. Hyvin harvoin testi voi olla jopa normaali potilaalla, jolla on todistettu kystisen fibroosin genotyyppi. Lisäksi noin 1-2%: lla potilaista klooripitoisuus on alle 60 mmol / l -1 . Tässä tilanteessa vain kahden mutaation tunnistaminen CFTR-geenissä sallii diagnoosin varmuudella.

Mahdollinen ero nenän epiteelissä

Tämä Knowlesin ehdottama ja sitten standardoitu testi koostuu nenän epiteelin potentiaalieron (DDP) mittaamisesta ja mahdollistaa transepiteelisen ionisen kuljetuksen in vivo -tutkimuksen. Sitä voidaan käyttää 6-vuotiaasta lähtien, ja se suoritetaan monissa keskuksissa ympäri maailmaa osana diagnostista prosessia. Nenän PDD: n mittaamiseen liittyy siihen liittyviä farmakologisia testejä, joiden tarkoituksena on erottaa sairaat populaatiot paremmin sairaista.

Nenän PDD ei korreloi hiki- tai taudin vakavuuden kanssa; ja tämä menetelmä ei havaitse heterotsygoottisia henkilöitä. Nenän PDD: n perusarvoa muuttavat patologiat, kuten tulehdus, infektio tai nenän polypoosi.

Henkilöillä, joilla on CF, verrattuna henkilöihin, joilla ei ole CF: tä, on:

Suuri (negatiivisempi) potentiaaliero, joka heijastaa lisääntynyttä natriumin imeytymistä,
Natriumin imeytymisen estäjän, amiloridin, nenän limakalvolle annettaessa potentiaalisen eron suuremmat vaihtelut
Amiloridin, kloorittoman liuoksen ja ß2-agonistin infuusion aikana potentiaalieron pienimmät vaihtelut.

Nenän PDD: n mittaaminen farmakologisella stimulaatiolla kystisen fibroosin arvioinnissa ei ole kiinnostava taudin tyypillisissä muodoissa, mutta se on mielenkiintoista epätyypillisissä kliinisissä muodoissa, jotka liittyvät "raja" hiki-testeihin.

Genotyyppien määrittäminen

Genotyypitys geneettisen analyysi verinäytteestä on etsiä läsnäolo epänormaalin mutaation CFTR-geenin. Sitä käytetään pääasiassa diagnostisen prosessin aikana, kun hiki-testi ei ole toteutettavissa tai ei ole informatiivinen. Sitä voidaan käyttää ensilinjan hoitona seuraavissa tapauksissa:

Prenataalinen seulonta korkean riskin sikiössä
Prenataalinen seulonta vähäriskisellä sikiöllä, jolla on sikiön ruoansulatuskanavan hyperekogeenisuus,
Vastasyntyneen seulonta,
Oireiset lapset (joilla on meconium ileus) ovat liian nuoria (alle 5 viikkoa) voidakseen suorittaa hiki-testin (kyvyttömyys kerätä riittävä määrä hikiä),
Seulonta sairastuneen potilaan sisaruksista, joissa on tunnistettu CFTR-geenin kaksi mutaatiota.

Geneettinen analyysi kohdennettua detektiomenetelmää käyttäen etsii yleisimpiä mutaatioita. Vuonna 2004 American College of Medical Genetics (ACMG) suositteli sarjoja, joissa analysoitiin 23 yleisimmän mutaation läsnäolo, jolloin havaitsemisnopeus vaihteli 57-97% tutkituista populaatioista riippuen. Muut menetelmät, kuten uudelleenjärjestelyjen, poistojen, lisäysten, kopioiden etsiminen tai eksoniskannausmenetelmä, mahdollistavat analyysin loppuun saattamisen.

Miehellä, jolla on atsoospermia tai oligospermia

Etsintää hypoplasiaa tai jopa agenesis n rakkularauhaset ja / tai Siemenjohdin jota urologin tai lääketieteellisen kuvantamisen on ensimmäinen askel. Jos tämä on positiivinen, etsitään mutaatiota CFTR-geenistä.

Differentiaalinen diagnoosi

Kystistä fibroosia muistuttavien kliinisten elementtien edessä ongelma syntyy differentiaalidiagnoosista muiden sairauksien kanssa, kuten:

Keuhkoputken muista syistä, kuten immuunikato, liikkumattomuus oireyhtymä sädekehän jälkitaudit vaikea keuhkosairaus viruksen tauti (adenovirus), joka on keuhkosairaus huomiotta (TB), joka on bronkopulmonaarisen dysplasia ;
Krooninen hengityksen vinkuminen, astma ;
Passiivinen tupakointi voi aiheuttaa epäspesifisiä hengitystieoireita;
Hirschsprungin tauti tai oireyhtymä meconium pistoke, muodoissa kystisen fibroosin vastasyntyneen suolitukos liittyy;
Puute alfa-1-antitrypsiini , keuhkolaajentuma ja hengitysteiden merkkejä;
Silmän dyskinesian oireyhtymä, mukaan lukien Kartagenerin tauti , poikkeuksellinen;
Shwachman-Diamond oireyhtymä ;
Toistuva akuutti haimatulehdus;
Krooninen haiman vajaatoiminta.

Seulonta

Järjestelmällinen vastasyntyneiden seulonta

Perustelut systemaattisen seulonnan puolesta ovat:

Luotettavan testin olemassaolo
Joskus myöhäinen taudin diagnoosi karkeiden muotojen,
Hyödyke varhaisdiagnoosista ja sairastuneiden lasten hoidosta: mitä aikaisemmin hoito - ensisijaisesti ravitsemuksellinen - sitä parempi ennuste.

Se tapahtuu kahdessa vaiheessa:

Testi koostuu immunoreaktiivisen trypsiinin (TIR), proentsyymin, verestä kiertävän haiman erittämästä , mittaamisesta . Se suoritetaan kolme päivää lapsen syntymän jälkeen pisarasta kuivattua verta samanaikaisesti fenyyliketonurian , kilpirauhasen vajaatoiminnan ja synnynnäisen lisämunuaisen liikakasvun seulonnan kanssa .
Epätavallisen korkean trypsiinipitoisuuden (> 60 μg / l) havaitseminen johtaa diagnoosiin genotyypillä etsimällä yleisimpiä CFTR-mutaatioita. Geenitestien hankittava etukäteen kirjallinen sopimus allekirjoitetaan vanhemman (Ranskassa, joka käsitteli DNA-analyysi lääkinnällisiin tarkoituksiin on asetuksessa n o 2000-570 of23. kesäkuuta 2000).

Lapsille, joilla on osoitettu geneettinen vika (yksi tai kaksi CFTR-mutaatiota), tehdään hiki-testi kuukauden kuluessa syntymästä, jotta voidaan määrittää heidän asemansa sairaana tai heterotsygoottisena kantajana. Jos mutaatiota ei löydy, trypsiinitarkastus tehdään D21: lle.

Kaikissa seulontaohjelmissa käytetään nyt tätä kytkettyä TIR-DNA-testiä. Mutaatioiden haku sisältää ainakin AF508-mutaation, mutta useimmiten käytetään sarjoja, joissa on 20, 30 tai jopa 50 mutaatiota, mikä edustaa yli 90% olemassa olevista mutaatioista. Näitä seulontaohjelmia ei ole vielä kivissä ja ne kehittyvät voidakseen tulla mahdollisimman tehokkaiksi.

Ranskassa

Ranska aloitti ensimmäisenä systemaattisen vastasyntyneiden seulontaohjelman vuoden 2002 lopulla äitiyssairaalassa kolmen ensimmäisen elinpäivän aikana. Vuoden 2002 lopusta vuoden 2005 loppuun 2 717 992 vastasyntynyttä hyötyi tästä ohjelmasta. Kohonnut IRR havaittiin 18 610 vastasyntyneellä (0,7% kaikista); 18 054 (98% heistä) hyötyi CFTR-geenin päämutaatioiden seulonnasta; 3469 lasta (ts. 1,3 / 1000 testattua vastasyntynyttä) lähetettiin CRCM: ään (Center for References and Competences for Cystic Fibrosis), koska heillä oli 1 tai 2 mutaatiota (n = 2003) tai koska 'heillä oli jatkuva hypertripinemia D21: ssä (n = 1466); Täten diagnosoitiin 621 kystistä fibroosia, eli yhden esiintyvyys 4376 synnytyksestä, vaihteleva alueesta riippuen (korkeimmasta puoli-749 Bretagnessa korkeimpaan 1/7 077 Midi-Pyrénéesissa pienimpään). CF30-pakki havaitsi 87% mutaatioista.

26. huhtikuuta 2007Ranskan kansallinen neuvoa-antava eettinen komitea (CCNE) antoi lausunnon, jossa vastustettiin heterotsygoottisten lasten vanhempien tietoja :

"[Tätä] vastasyntyneen lapsen terveellisen kantajan tilan järjestelmällistä paljastamista ei pitäisi kannustaa, koska lapseen ei ole suoraa kiinnostusta. "
"Kyse on siitä, ettei ihmistä muuteta olemukseksi, joka on lukittu hänen geneettiseen tilaansa, ja siihen liittyy riski geenin sakralisoitumisesta. "

Heterotsygoottisuutta koskevia tietoja tulisi antaa vain testatun lapsen pyynnöstä, joka on saavuttanut hedelmällisessä iässä, mutta kun tiedetään, että nämä heterotsygoottiset lapset ja heidän vanhempansa kutsutaan hiki-testiin, on vaikea olla paljastamatta näitä tietoja syntymästä lähtien. Samoin heterotsygoottisina pidettyjen lasten vanhemmilla on oikeus kyseenalaistaa oma heterotsygoottisuutensa etenkin siinä tapauksessa, että he aikovat saada lapsia toisen liiton puitteissa.

Synnytystä edeltävä seulonta

Sikiödiagnostiikkaa ja hedelmöittyneen munasolun kiinnittymistä on ehdotettu, jos geneettinen hallituksen määrittää, että pari on riski 25%: n tai 50 on sairaan lapsen, joka on kyseessä heterotsygoottisessa parit jo havaittu synnytyksen aikana 'sairaan lapsen. Myös matalan riskin parit (sairaiden lasten vanhempien sisarukset) pyytävät yhä useammin.

Heterotsygoottisilla pariskunnilla sikiön DNA-analyysi mutaation havaitsemiseksi korionihusbiopsialla voidaan suorittaa luotettavasti ja varhaisessa vaiheessa 12 tai 13 viikkoa amenorreasta. Jos tämä on mahdotonta molekyylitason analyysi voi harjoitella lapsivesitutkimus on 18 viikko määrittämiseksi isoentsyymien ja alkalisen fosfataasin , että lapsivesi . Normaali taso eliminoi kystisen fibroosin, kun taas romahtanut taso on vihjaileva, mutta ei spesifinen ja vaatii kariotyypin toteutumista .

Sikiön suolitukoksen, joka löydettiin sattumalta ultraäänitutkimuksen aikana, pitäisi johtaa kystisen fibroosin etsimiseen, jonka riskin arvioidaan olevan 2–5%. Tämä poikkeavuus voidaan paljastaa hyperekogeenisyydellä tai suoliston laajentumisella, ja se on toissijainen erilaisille olosuhteille, kuten meconium ileukselle, jejunoil-atresialle, mekoniumpistosoireyhtymälle, meconium volvulukselle tai peritoniitille, jotka kaikki voivat olla osoitus kystisestä fibroosista. Sappirakon visualisoinnin puutetta sikiön ultraäänen aikana pidetään myös varoitusmerkkinä. Näissä tapauksissa vanhemmille tarjotaan synnytystä edeltävä diagnoosi.

Rutiini Sikiöseulonnat kaikille raskaana oleville naisille ei ole suosittelemia kansallisen neuvoa-antavan eettisen komitean biotieteiden ja terveysministeriön (CCNE) antamassaan lausunnossa n o 8325. maaliskuuta 2004hän totesi, että "synnytystä edeltävä seulonta on täysin perusteltua, jos sukututkimus tai heterotsygoottisuus on tiedossa pariskunnan jäsenellä, ja sitä on rohkaistava riski-perheiden esiaviota edeltävässä vaiheessa tai ennakkoarviointivaiheessa, mihin se voi löytää laillisuuden alueet, joilla mutatoituneen geenin esiintyvyys on suuri, mutta toisaalta sen yleistyminen koko väestölle aiheuttaa paitsi eettisiä, myös tieteellisiä, oikeudellisia ja taloudellisia ongelmia. "

Raskaudessa, jolla on suuri taudin leviämisriski, preimplantation-diagnoosi on mahdollista pariskunnille, jotka tarvitsevat lääketieteellisesti avustettua lisääntymistä ja joille mutaatio on tunnistettu. Tämä diagnoosi, joka on hyväksytty Ranskassa ja Yhdysvalloissa, mutta ei kaikissa maissa, koostuu in vitro -hedelmöityksen jälkeen saatujen alkion soluista kerätyn DNA : n tutkimisesta . Ainoastaan alkioita, joissa ei ole mutaatiota tai jotka ovat heterotsygoottisia, siirretään.

Geneettinen neuvonta

Tarkoituksena perinnöllisyysneuvonnan on arvioida uusiutumisen riskiä - ulkoasun - taudin perheen sisällä vaarassa. Se johtuu taudin leviämistavasta, joka on resessiivinen eikä liity sukupuoleen, mikä viittaa siihen, että uusiutumisriski on 1/4, toisin sanoen jos kaksi vanhempaa ovat heterotsygoottisia CFTR-geenin patogeenisen mutaation kantajia, heillä on 25% riski saada sairas homotsygoottinen lapsi . Heillä on myös 1: n mahdollisuus saada terve lapsi, jolla on normaali geeni, ja 1: n mahdollisuus saada heterotsygoottinen lapsi , vain yhden epänormaalin alleelin terve kantaja eikä sairas.

Riski kystistä fibroosia sairastavan lapsen perheenjäsenille Sairaan lapsen sisarukset

Todennäköisyys olla heterotsygoottinen potilaan sisaruksille on 2 / 3. Mutaatiohaku on mahdollinen kunkin sisaruksen jäsenen geneettisen tilan määrittämiseksi. Tämä tutkimus on tärkeä vanhempainhankkeen puitteissa; jos havaitaan terve kantaja, hänen puolisonsa voi hyötyä myös mutaatioiden etsimisestä riskin olemassaolon selvittämiseksi.

Kystistä fibroosia sairastavan kohteen jälkeläinen

Naiset ovat hedelmällisiä, mutta heidän on vaikea saada lasta. Miehet ovat steriilejä vas deferensin kahdenvälisen atresian takia, ja heidän on käytettävä avustettua lisääntymistekniikkaa . Kukin sellaisen pariskunnan jälkeläisistä, jossa yhdellä jäsenistä on kystinen fibroosi, kantaa taudin geeniä, sairastumisriski - homotsygoottisuus - riippuu potilaan puolison geneettisestä tilasta; jos se ei sisällä mutaatiota, riski on hyvin pieni (mutta mahdollinen harvinaisessa havaitsemattomassa mutaatiossa); jos hän on heterotsygoottinen, riski on 1 / 2. CFTR-mutaatioiden seulonta kumppanissa riippuu hänen sukuhistoriastaan sekä uskonnollisista ja henkilökohtaisista vakaumuksistaan.

Heterotsygoottisten kantajien seulonta

Lapselle sairauden saamiseksi molempien vanhempien on oltava CFTR-geenin mutaation kantajia (terveitä heterotsygoottisia kantajia) tai harvemmin toisella vanhemmalla on tauti ja toisella terveellä heterotsygoottisella kantajalla. Noin kaksi miljoonaa ihmistä on terveitä CFTR-geenimutaation kantajia Ranskassa.

Jos molemmat vanhemmat ovat terveitä geenimutaation kantajia, lapsella on yksi neljästä todennäköisyyttä taudin kantamiseksi, jos kumpikaan vanhemmista tai vain yksi kantaa mutaatiota CFTR-geenissä, on todennäköisyys, että heidän syntymättömillä lapsillaan on tauti. erittäin vähentynyt. Terveellisen kantajan havaitseminen voidaan tehdä vain analysoimalla hänen DNA: ta molekyylitestillä, koska hänellä ei ole oireita. Naisen voidaan tutkia (koska pariskunnan vanhemmat ovat terveitä kantajia, etenkin raskauden aikana), ja jos testi on positiivinen., Testi voidaan tehdä myöhemmin isä.

Tämä menetelmä ei kuitenkaan salli taudin hävittämistä. Todellakin, vaikka synnytystä koe suoritetaan molemmat vanhemmat, ja että yksi näistä testeistä on negatiivinen, tämä ei takaa, että lapsi ei ole sairaus, koska DNA-analyysi CFTR-geenin saattavat vapauttaa vääriä negatiivisia , kaikki geenin mutaatioita ei tunneta (tärkein F508-mutaatio, joka edustaa alle 70% tapauksista).

Seulonta siittiöiden luovutuksen aikana

Ranskassa geneettiset asiantuntijat ehdottavat, ettei heterotsygoottisia luovuttajia tutkita järjestelmällisesti, jotta ne pysyisivät samassa tilanteessa kuin luonnollisessa lisääntymisessä, jossa systemaattinen seulonta ei ole perusteltua.

Evoluutio ja ennuste

Elinajanodote potilaiden riippuu mahdollisuuksia saada hoitoa ja kasvaa parantaminen hoitoa, erityisesti ravinto- ja hengityselinten hoitoa. Potilaiden elinajanodote on vertailukelpoinen eri kehittyneissä maissa, mutta ei kehitysmaissa. Hoidon puuttuessa eloonjäämisen mediaani on 3-5 vuotta.

Vuonna Kanadassa , vuonna 1959 , elinajanodote oli 4 vuotta; vuonna 1977 mediaani-elämä - mikä on ikä, jonka puolet väestöstä tulisi ylittää - on 22,8 vuotta; vuonna 1987 hän oli 28,8-vuotias, vuonna 1997 33-vuotias ja vuonna 2002 37-vuotias.

Vuonna Ranska , 2005 tietoja Ranskan Kystinen fibroosi Register, joka perustuu tutkimukseen noin 80% ranskalaisista potilaista, osoittavat vuosien 2003-2005 keski-ikä oli kuolemasta 24 vuotta, elinajanodote. Ikä 47 ja mediaani käyttöikä 46,7 vuotta. Ranskan kystisen fibroosin rekisterin vuoden 2015 tiedot osoittavat, että keskimääräinen kuoleman ikä on 34 vuotta.

Kansainvälisessä tutkimuksessa todettiin, että kuoleman mediaani-ikä laski kahdeksasta vuodesta 1974 21 vuoteen vuonna 1994 . Vuonna Yhdysvalloissa , lasten syntynyt 2006 , elinajanodote on nyt 36,8 vuotta eli 5 vuotta 2002 luku.

Kystinen fibroosi vaikuttaa miehiin ja naisiin yhtä paljon, mutta toistaiseksi selittämättömistä syistä tila on usein vakavampi naisilla, aikaisemmalla Pseudomonas aeruginosa -infektiolla , vakavammilla keuhkojen osallistumis- ja ravitsemushäiriöillä sekä elinajanodotteella. Lyhyempi elämä kuin miehillä.

Taudin hallinta ja hoito

Kystisen fibroosin hoidon edistyminen on mahdollistanut potilaiden laadun ja elinajanodotteen parantamisen. siten Ranskassa , elinajanodote kasvoi 7 vuotta 1965-47 vuotta vuonna 2005.

Hoidon päätavoitteet ovat potilaan ja hänen perheensä kouluttaminen; keuhkoputkien, ruoansulatuskanavan, munuaisten, ENT- ja luukomplikaatioiden ehkäisy, havaitseminen ja varhainen hoito; optimaalisen hengitystoiminnan ja ravitsemustilan ylläpitäminen, säännöllinen psykologinen tuki ja yleinen elämänlaadun parantaminen.

Ei parantava hoito , huumeiden tai geeniterapian, on tällä hetkellä saatavilla. Ehdotettu hoito on oireenmukaista, sen on tarkoitus lievittää taudin oireita, ja se vaatii monialaista hoitoa ja hyvää koordinointia eri asiantuntijoiden, kuten lastenlääkärin, fysioterapeutin, ravitsemusterapeutin tai psykologin välillä. Se koostuu lähinnä hengityselinten vaurioiden hoitamisesta keuhkoputkien tyhjentämisen ja antibioottien avulla sekä ruoansulatuskanavan ja ravitsemuksen vaurioista täydentämällä haiman uutteita, vitamiineja ja kaloreita.

Kystisen fibroosin erityisen raskas ja vaativa hoito aiheuttaa potilaille merkittäviä rajoituksia, jotka vaikuttavat hänen ja hänen perheensä elämänlaatuun ja edistävät huonoa hoidon noudattamista , mikä voi nopeuttaa taudin vahingollista etenemistä.

Oireinen palliatiivinen hoito

Hengitystiet

Hengitysteiden osallistumisen palliatiivisella hoidolla on kaksi päätavoitetta: auttaa mukosiliaarista puhdistumaa ja hallita infektiota. Tähän käytetään hengitysteiden fysioterapiaa, antibioottihoitoa, keuhkoputkia laajentavia aineita, tulehdusta ehkäiseviä tai mukolyyttisiä nestemäisiä hoitoja. Vakavimmissa tapauksissa voidaan harkita keuhko- tai sydän-keuhkosiirtoa.

Fysioterapia

Keuhkoputket estävät usein liman pysähtymisen ja ovat alttiita pysyville keuhkoputkien infektioille. Tavoitteena fysioterapia on mobilisoida ja evakuoida keuhkoputkien eritteet, jotka tarjoavat välittömän hyödyllinen vaikutus ja mahdollisesti rajoitetaan pitkällä aikavälillä vaikutukset proinflammatoristen välittäjäaineiden sisältämän mucopurulent eritteistä. Se mahdollistaa myös nivelten liikkuvuuden ja lihasten yleisen ylläpidon ja siten optimaalisen sopeutumisen ylläpitämiseen.

Aluksi fysioterapeutti harjoittaa tekniikoita hengitysvirtauksen kiihdyttämiseksi. Se kouluttaa myös yskää niin, että siitä tulee tehokkaampi. Sitten potilas oppii asennon tyhjennyksen ja keuhkoputkien WC-tekniikat, joita on harjoiteltava useita kertoja päivässä. Tätä keuhkoputkien tyhjennystä voidaan auttaa käyttämällä ohentimia tai aerosoleja, jotka lisäävät liman nesteytystä ja mahdollistavat niiden paremman mobilisoitumisen. Fysioterapia on erityisen vaativa potilaille.

Fysioterapeutti käyttää tavanomaisia hengitysfysioterapiatekniikoita, kuten asennon tyhjennys, lyömäsoittimet ja tärinä, ja uudempia tekniikoita, joissa käytetään uloshengityksen virtausta, hallittua yskää ja instrumentaaliapua. Hän voi käyttää instrumentaalisia tekniikoita, kuten:

aerosoli lääkitys (beeta-2-agonistit, kortikosteroidit, rhDNase) tai hypo- tai hypertoninen nesteiden parantaa kostutus yskös
kannustava spirometria,
"hengityskynnys", jonka tarkoituksena on parantaa sisäänhengityslihasten kestävyyttä ja voimaa,
nenäontelon aspiraatio,
"PEP-järjestelmät" (positiivinen uloshengityspaine), joka johtaa yskön määrän lisääntymiseen,
mekaaniset ulkoiset värähtelyt, jotka lisäävät ysköksen ja endobronkiaalisen tilavuutta, jolla voi olla myös hyödyllisiä vaikutuksia.

Seulotulla lapsella päivittäinen hengitysfysioterapia tulisi aloittaa heti, kun hengitysoireiden ilmaantuu, yhden päivittäisen istunnon vakaana ja kaksi päivittäistä jaksoa pahenemisjakson aikana. Hengitysteiden fysioterapian ennaltaehkäisevää vaikutusta seulotuilla imeväisillä ei ole tähän mennessä osoitettu.

Antibioottihoito

Akuutteja tai kroonisia keuhkoputkien infektioita ja superinfektioita, jotka heikentävät asteittain hengitystoimintaa, hoidetaan antibioottihoidolla, joka määritetään bakteriologisilla tutkimuksilla. Yskösviljely (ysköksen sytobakteriologinen tutkimus ) tai verinäytteet (veriviljely) mahdollistavat pääasiallisen alkion määrittämisen, kolonisaation laajuuden arvioinnin ja antibioottien tehon. Tärkeimmät bakteerit ( Staphylococcus aureus , Pseudomonas aeruginosa ja Burkholderia cepacia ) kehittävät yleensä ja nopeasti vastustuskykyä antibiooteille. Lisäksi suositellut annokset ovat edelleen huonosti määriteltyjä ja usein suurempia kuin tuotteen myyntiluvassa suositellut . Siksi ei ole harvinaista, että käytetään kaksinkertaista laskimonsisäistä antibioottihoitoa, johon voi liittyä inhaloitava ylläpitohoito antibioottihoito. Antibioottiset aerosolit tulisi suorittaa sen jälkeen, kun se on poistettu ja annettu beeta-2-jäljittelijöitä ja rhDNaasia.

Käytetään yleensä:

Beetalaktaamiantibiootit kuten penisilliinien ja kefalosporiinien , koska ne ovat laajakirjoisten antibioottien toiminta ja usein hyvin siedetty, vaikka esiintyvyys allergia beetalaktaamiantibioottien on suurempi kuin väestössä - noin 6-22%: lla potilaista - ja että niiden maksatoksisuus on tarkistettava jokaisen hoidon jälkeen. Tämän luokan hyödyllisten antibioottien joukosta voidaan mainita keftatsidiimi tai meropeneemi ...
Aminoglykosideja suonensisäisesti yhdessä muiden antibioottien kanssa Pseudomonas, katso tobramysiini käytetyn sumuttamisen. Niiden ototoksisuutta on seurattava vuotuisella audiogrammalla, nefrotoksisuutta jäljellä olevan annoksen annoksilla ja seerumin kreatiniinipitoisuuden seurannalla jokaisessa hoidossa.
Fluorokinolonit Pseudomonas, vaikka lapsilla (riski kasvoi niveltulehdus ja jännetulehdus)
Fosfomycin on Pseudomonas moniresistentin,
Happo fusidiha- on Staphyloccoques,
jne.

Tärkeimpiin infektioihin sovellettavasta terapeuttisesta strategiasta Ranskan lastenlääkäri antoi vuonna 2002 seuraavat suositukset:

Staphylococcus aureus -infektion yhteydessä hän ei suositellut ensisijaista ennaltaehkäisevää hoitoa imeväisille ja lapsille. Ensisijaisena lääkkeenä se suositteli metisilliinille herkän Staphylococcus aureus -bakteerin (MSSA) pahenemisvaiheissa suun kautta otettavaa beetalaktaamia, johon liittyi fusidiinihappo tai ei, vähintään 14 päivän ajan. Ja metisilliiniresistentin Staphylococcus aureuksen (MRSA) pahenemisvaiheessa pristinamysiini-rifampisiinin yhdistelmä. Hän ei antanut suositusta toissijaisen antibioottien ehkäisyyn (tai ylläpitohoitoon), koska yksimielisyyttä ei ole.
Pseudomonas aeruginosa (PA) -infektiossa hän suositteli primaarisen kolonisaation yhteydessä kahden laskimonsisäisen bakterisidisen antibiootin yhdistelmää 14-21 päivän ajan (beetalaktaami + aminoglykosidi), jota seurasi kolistiiniaerosoleja 3--6 kuukautta. Kroonisessa infektiovaiheessa hän suositteli pahenemisvaiheiden hoitamista kaksoishoidolla resistenttien kantojen välttämiseksi: beetalaktaamin ja tobramysiinin yhdistelmä vähintään 14 päivän ajan tai monilääkeresistenttien kantojen tapauksessa validoimaton kolminkertainen hoito, jossa yhdistetään suun kautta annettava siprofloksasiini tai kolistiini suonensisäisesti. Ajoitettua systemaattista ylläpitohoitoa, inhalaatio antibioottien avulla 28 päivän ajan, tai systemaattista neljännesvuosittaista IV-kurssia, jos mahdollista kotona, voidaan harkita ilman, että sääntöjä olisi vielä vahvistettu.

Mukolyytit

Mukolyyttisiä lääkkeitä (yskänlääke tai keuhkoputkien ohennus) voidaan käyttää tekemään limasta vähemmän viskoosia ja helpottamaan sen evakuointia.

RhDNaasi tai dornaasialfa (Pulmozyme®) on rekombinantti ihmisen deoksiribonukleaasi, samanlainen kuin ihmisen entsyymi, joka hydrolysoi solunulkoisen DNA: n. Se toimii 30 minuutissa pilkkomalla liman komponenttien DNA: n, mikä vähentää viskositeettia ja helpottaa yskään liittyvää puhdistumaa. Sen antaminen parantaa hengitystoimintaa ja vähentää antibioottihoitoa vaativien pahenemisvaiheiden määrää. Sen kliininen teho on epäjohdonmukainen ja häviää nopeasti hoidon lopettamisen jälkeen. Se on tarkoitettu yli 5-vuotiaille potilaille, joiden FVC on vähintään 40% teoreettisesta. Sitä annetaan 1-2 sumutuksella päivässä, jota edeltää proksimaalinen keuhkoputkien tyhjennys ja sen jälkeen hengitysteiden fysioterapia.

Bronkodilataattorit

Keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden hyödystä kystisessä fibroosissa ei ole riittävästi todisteita niiden rutiinireseptin suosittelemiseen. Antikolinergit ei suositella, koska ne eivät ole osoittautuneet tehokkaiksi ja ovat jopa haitallinen vaikutus. Beeta-2-agonistit voidaan käyttää aikoina pahenemisvaiheita pitkällä aikavälillä aikoina vakauden ennen fysikaalinen hoito.

Kortikosteroidihoito

Kortikosteroidia suun kautta on aiheellinen, jos ei ole parantunut klo 14 : nnen päivän antibioottikuurin määrätty yhteydessä pahenemiseen. Sen pitäisi olla lyhytikäinen, enintään kaksi viikkoa, johtuen haitallisista vaikutuksista glykeemiseen säätelyyn ja kasvuun sekä Pseudomonas aeruginosa -kasvintuhoojan syntymisen riskin vuoksi.

Inhaloitavaa kortikosteroidihoitoa ei suositella systemaattisena reseptinä, jos tutkimuksia ei ole riittävästi. Se on tarkoitettu siihen liittyvän astman läsnä ollessa.

Happihoito

Kroonisen hengitysvajauksen vaiheessa happihoito (ohimenevä, ambulatorinen tai pitkäaikainen) tai ei-invasiivinen ilmanvaihto voi olla tarpeen.

Keuhkosiirto

Kystistä fibroosia sairastavia potilaita pidettiin aluksi huonoina ehdokkaina keuhkosiirrolle, erityisesti hengitysteiden kroonisen bakteerien superinfektion ja heidän epävarman ravitsemustilansa vuoksi. Ensimmäinen sydän- ja keuhkosiirto kystistä fibroosia sairastavalla potilaalla tehtiin vuonna 1984, ja tämän päivämäärän ja 2003 välisenä aikana tehtiin yli 700 keuhkojen siirtoa tässä käyttöaiheessa. Vuonna 1999 asiantuntijakomitea julkaisi konsensuskonferenssin keuhkosiirrosta kystistä fibroosia sairastavilla ihmisillä ja päätyi siihen, että keuhkosiirto on pätevä hoitovaihtoehto potilailla, joilla on kystinen fibroosi ja pitkälle edennyt hengitysvajaus.

Kun on vakava sairaus hengitysteiden, kliinisesti tunnusomaista hengitysvajaus edetessä siirteen ja keuhkojen (tai sydämen keuhko joissakin tapauksissa) palauttaa oikea keuhkojen toimintaa ja pidentää potilaan elämää, mutta sallii ei paranna sairautta.

Vertailutekniikka on kaksisuuntainen keuhkojensiirto ja sen tulokset ja komplikaatiot ovat verrattavissa muihin indikaatioihin havaittuihin. Suurin osa potilaista saa myöhemmin elinikäisen kolminkertaisen immunosuppressiivisen hoidon. Lyhyellä aikavälillä tärkein komplikaatio on siirteen infektio, keskipitkällä ja pitkällä aikavälillä se on keuhkosiirteen krooninen hylkääminen, joka ilmenee hävittävänä keuhkoputkentulehduksena. Eloonjääminen keuhkosiirron jälkeen on noin 70% vuoden kuluttua, 45% viiden vuoden kuluttua ja 15% 10 vuoden kuluttua, nämä luvut paranevat hitaasti vuosien varrella.

Los Angelesin joukkue suorittaa kahden keuhkolohkon siirron hyvillä tuloksilla eläviltä luovuttajilta samasta perheestä tai sukulaisista.

Korva- ja kurkkutautien järjestelmä

ENT: n osallistuminen on lähes vakaa kystisessä fibroosissa, mukaan lukien krooninen sinuiitti ja nenän polypoosi . Näiden häiriöiden hoidossa ei ole yksimielisyyttä. Polypoosin edessä yleensä tarjottu leikkaus ei estä varhaista uusiutumista (keskimäärin 4 vuotta). Siksi endoskooppinen leikkaus on kehittynyt parantamaan leikkauksen jälkeisiä seurauksia. Endoskopiaan liittyvä antibioottiterapia paikallisella instilloinnilla vähentäisi myös sinuiitin uusiutumista ja tavanomaisen leikkauksen tarvetta.

Tietyt antibiootit, ja erityisesti aminoglykosideja käytetään torjunnassa superinfektion hengitysteiden P. aeruginosa, on annoksesta riippuvainen toksisuus on munuaisten ja sisäkorvan ( ototoksisuutta ), ja se voi aiheuttaa sivuvaikutuksia, kuten menetys tai menetys. Yhteensä istunnossa . Näiden potilaiden kuulohäiriöiden ilmaantuminen tulisi havaita aikaisin säännöllisen audiometrisen seurannan avulla .

Ravitsemus- ja ruoansulatuskanavan hoito

Aliravitsemuksen, ruoansulatuskanavan ja maksan ja sappeen liittyvien oireiden sekä diabeteksen hallinta on erottamaton keuhkojen ilmenemismuotojen hallinnasta, koska jokainen näistä hyökkäyksistä lisää taudin sairastuvuutta ja kuolleisuutta ja voi pahentaa tautia.

Ravitsemus

Aliravitsemuksen taajuus on tärkeä kystisessä fibroosissa progressiivisesta vaiheesta riippumatta, ja se vaihtelee tutkimusten mukaan 15-44% potilaista. Vaikuttaa siltä, että merkittävä ravitsemusvaje on huonosti kiinni tämän jälkeen, mikä tukee aliravitsemuksen varhaista hoitoa. Kystisessä fibroosissa aliravitsemus johtuu sekä vähentyneestä saannista (ruokahaluttomuus, ruoansulatusvaivat, liian rajoittavat ruokavaliot, syömishäiriöt) että lisääntyneistä menetyksistä (haiman vajaatoiminta, suoliston vajaatoiminta ja hiki menetys ja lisääntynyt verenhukka). Lepoenergian kulutus). Vaikka aiheesta ei ole laajamittaisia mahdollisia kontrolloituja tutkimuksia, näyttää siltä, että aliravitsemus pahentaa suuresti tautia. Näistä syistä on tarpeen arvioida ravitsemustila seulonnasta lähtien, sitten säännöllisin väliajoin arvioimalla kliiniset parametrit, arvioimalla energiatase, arvioimalla plasman pääparametrit ja tutkimalla luu mineraalien tila.

Imeväisillä, jotka seulotaan syntymän jälkeen, imetystä voidaan suositella, jos kasvu on normaalia. Niillä, joilla on haiman vajaatoiminta rikkomatta kasvukäyriä, tavanomaiset maitoseokset näyttävät varsin sopivilta, valitsemalla ne, joilla on korkein natriumpitoisuus. Ruoka monipuolistaminen tehdään kuten normaalissa lasten ympärillä 5 th - 6 th kuukauden.

Päivittäin energian saannin tulisi olla hieman suositeltua päiväannosta (RDI) suurempi , luokkaa 100–110%, mikä yleensä riittää normaalin ravitsemustilan ylläpitämiseen. Suuremmat energian saannit, noin 120–150% TKI: stä, ovat usein tarpeettomia tai vaikeasti saavutettavissa suullisesti. Painon hyvän kasvun ylläpitämiseksi suurin osa potilaista tarvitsee alle 120% RDI: stä ja vain vähemmistö tarvitsee yli 120% tai jopa yli 150%. RDI: tä suuremman energian saannin varmistamiseksi suositellaan runsaasti hiilihydraattikaloreita sisältävää ruokavaliota, mutta optimaalisista arvoista ei ole yksimielisyyttä. Lapsen ruokailutottumusten ja maun tulee olla varhaisessa vaiheessa suunnattu tuotteille, joilla on korkea energia-arvo (maitotuotteet, juustot ja hitaat sokerit). Hyperenergeettisten lisäravinteiden hyötyä aliravitsemuksen puuttuessa ei ole osoitettu. Ravitsemusterapeutin toiminta on välttämätöntä, ja sen on oltava varhaista ja säännöllistä.

Eksokriinisen haiman vajaatoiminnan (joka johtaa lipidien, mutta myös hiilihydraattien ja rasvaliukoisten vitamiinien) imeytymishäiriöön, hallintaan käytetään gastroresistenttejä haiman uutteita, jotka on otettava jokaisen aterian alussa. Suositellut annokset ilmaistaan lipaasiyksiköinä (UL), ne vaihtelevat potilaan iän mukaan ja ne on mukautettava kussakin tapauksessa. Normaalia ruokavaliota varten he ovat vauvoilla 2000-4000 UL 120 ml maitoa varten, lapsilla 1000 UL / kg / ateria tai 500 UL / kg / välipala , ylittämättä 100000 UL / d , ja nuorilla ja aikuisilla 250 000 UL: lla. / päivä enintään.

Lisäksi muita huomioitavia seikkoja:

vesi ja natrium vaatimukset kasvoi raskas hikoilu, erityisesti lämpimänä vuodenaikana, on korvattava;
rasvaliukoisten A- , D- ja E -vitamiinien lisäosuudet ovat välttämättömiä tehdystä diagnoosista, ja ne tarjotaan liukoisten polyvitamiinikompleksien muodossa kaksinkertaisessa annoksessa. K-vitamiinia , harvoin puute, se on määrätty, että ensimmäisen elinvuoden mutta saattaa tarvita myöhemmin pitkäaikaisen antibioottihoidon;
hivenaineiden lisäaineet (rauta, sinkki, seleeni, magnesium) ovat myös välttämättömiä, jos puute on osoitettu.

Ravitsemustilan heikkenemisen yhteydessä tarjotaan yleensä ravitsemuksellista apua ilman, että sen hyötyä ravitsemukselliselle ja hengitystilalle olisi selvästi osoitettu. Se perustuu:

suun kautta otettavat ravintolisät, joiden tehokkuutta ei ole osoitettu ja joiden haittana on usein tavallisen suun kautta otettavan annoksen korvaaminen;
enteraalinen ravitsemus (ravinteet toimitetaan suoraan vatsaan nasogastrisen putken tai gastrostomiaputken kautta) näyttää olevan tehokkaampaa, kun se aloitetaan. Antotapa on usein huonosti siedetty tai huonosti hyväksytty;
parenteraalinen ravitsemus (ravintoaineet annetaan lipidiliuoksena laskimoon) on hankalaa ja kallista ja vaatii keskuslaskimoyhteyden toimiakseen. Se voi sallia ohimenevän painonnousun, mutta altistaa potilaan tietyille sivuvaikutuksille ja erityisesti infektioriskille. Se on edelleen poikkeuksellinen käyttöaihe (haimatulehdus, leikkauksen jälkeen, enteraalisen ravitsemuksen epääminen ennen elinsiirtoa).

Hiilihydraattisairauksien hallinta

Hengityselinten vaurioiden paheneminen korreloi hiilihydraattien aineenvaihdunnan heikkenemisen kanssa ja insuliinihoito parantaa hengitysteiden ja ravitsemuksellisia parametreja. Lisäksi kystistä fibroosia sairastavien potilaiden elinajanodotteen pidentyessä diabeteksessa yleensä esiintyvät mikroangiopaattiset komplikaatiot ilmenevät. Siksi kaikesta hyperglykemiasta (diabeteksen tai jopa glukoosi-intoleranssin vaiheessa) on huolehdittava varhaisessa vaiheessa.

Hoidon tulisi suosia insuliinihoitoa, joka on ainoa , joka on osoittanut positiivisen vaikutuksen ravitsemukselliseen, hengityselinten ja infektiotasoon. Suun kautta otettavia diabeteslääkkeitä (OAD) ovat mahdollisia alussa muodoissa ja oireetonta diabetesta tai insuliinihoito kieltäytyy ottamasta potilasta. ADO- lääkkeissä voidaan käyttää vain insuliinia erittäviä aineita ( sulfonamidit , kuten glimepiridi, tai glinidejä , kuten repaglinidi tai nateglinidi). Insuliinin valinnassa ja insuliinihoidossa otetaan huomioon potilaan elämäntapa ja hoidon noudattaminen.

Maksan ja sappihäiriön hallinta

Osallistuminen maksan ja sappiteiden kystinen fibroosi voivat olla hengenvaarallisia, ja pitäisi havaita syntymästä laboratorio- jatkokäsittelyllä ja ultraääni. Noin 15-20%: lla potilaista kehittyy maksan ja sappivaurioita, ja tämä taajuus kasvaa selvästi murrosiässä. Maksa- ja sappivaurioiden hoito perustuu ursodeoksikoolihappoon (AUDC), joka lisää sapen eritystä ja suojaa maksasoluja, ja se on otettava käyttöön varhaisessa vaiheessa. Erityistä huomiota tulisi kiinnittää myös tiettyjen lääkkeiden mahdolliseen mahalaukun ja maksan toksisuuteen. Kirroosin komplikaatiot ovat hengenvaarallisia, ja portaalihypertensiota (PT) on hallittava endoskooppisella tekniikalla, radiologisella tai kirurgisella shuntilla tai jopa maksansiirrolla.

CFTR-proteiiniin kohdistuvat hoidot

Ivacaftor (Kalydeco), hyväksytty vuonna 2012, on potilaiden kanssa G551D mutaatio ja voimistaa proteiinin aktiivisuuteen CFTR . Muut molekyylit vaikuttavat tämän proteiinin määrään solun pinnalla. Nämä ovat lumakaftoria ja tetsakaftoria . Näitä kahta lääketyyppiä voidaan käyttää yhdessä. Sitten ne mahdollistavat pahenemishyökkäysten ja hengitysoireiden vähentämisen. Eleksakaftorin / ivakaftorin / tetsakaftorin kolminkertainen hoito , joka tunnetaan nimellä trikafta, hyväksyi FDA vuonna 2019 f508del-mutaatiolle, joka on yleisin. Ilmoitettu hinta on 311 000 dollaria vuodessa.

Muut hoidot ja elämäntapa

Kaikki rokotukset nykyisessä rokotusohjelma (kurkkumätä, jäykkäkouristus, polio, soluton pertussis, Haemophilus influenzae tyyppi b, pneumokokki, hepatiitti B, tuhkarokko-sikotauti-vihurirokko) suositellaan, koska rokotteita hepatiitti A ja influenssa.

Kystistä fibroosia sairastavilla potilailla on oltava hyvä nesteytys ja suolan lisäys stressin ja kuumuuden aikana. Kuumuuden aaltoelokuu 2003 Ranskassa dehydraatiotapausten määrä on lisääntynyt kystistä fibroosia sairastavien potilaiden joukossa.

Käytäntö on säännöllinen fyysisen tai urheiluun sovitettu hengitysteiden kapasiteetti on erittäin suositeltavaa. Korkea VO2 huippu liittyisi paremmin hengissä. Säännöllinen liikunta, erityisesti hengityksen kuntoutusohjelman avulla, vähentäisi keuhkotoiminnan heikkenemisen asteittaista pahenemista, parantaisi aerobista fyysistä kuntoa, tarjoaisi psykologista hyvinvointia ja parantaisi fyysistä kuntoa. Lisäisi potilaiden elämänlaatua ja lihasvoimaa. Kystisen fibroosin urheiluharjoitteluohjelmia ei ole vieläkään standardoitu, ja on suoritettava lisätutkimuksia, jotta voidaan vahvistaa vahvemmin urheilun myönteiset vaikutukset näille potilaille ja määrittää paremmin harjoittelun luonne ja erityisesti aerobisen ja vastarintaharjoituksia.

Kaikille potilaille, joilla on kystinen fibroosi (missä tahansa muodossa): Hengitysympäristön laadun ylläpitämiseksi aktiivista tai passiivista tupakointia tulisi välttää , riskialttiita ammatteja tulisi välttää, allergisoivia riskejä vähennetään ja lastenhoito on suositeltavaa. Yksilö eikä kollektiivinen.

On myös tarpeen edistää yksilöllisen projektin kehittämistä koulun ja sitten ammatillisen integraation kanssa. Sosiaalityöntekijän ja psykologin väliintulon on mahdollistettava erilaisten vaikeuksien kohtaaminen.

Hengityspelit on avoimen pääsyn kanadalainen Health Commons, joka jakaa pelejä ja materiaaleja, jotka on julkaistu avoimen lähdekoodin ja kopioliftilisensseillä , edistääkseen hengitysterveyttä ja ehkäisemään astmaa, kystistä fibroosia / kystistä fibroosia ja muita kroonisia hengitystiesairauksia.

Hedelmällisyys naisilla

Syklin häiriöt ovat yleisiä tapauksissa, joissa vakava heikentyminen liittyy taudin ravitsemushäiriöihin enemmän kuin itse tauti.

Vaikka kohdunkaulan limaa on paksumpi näillä naisilla, vaikuttaa siltä, että heidän hedelmällisyyteensä ei ole vaikutusta. Suun kautta otettava ehkäisy on mahdollista huolimatta rasvaliukoisten sukupuolisteroidien imeytymisen vähenemisestä näillä potilailla, joiden rasvan imeytyminen on häiriintynyt.

Lisäehkäisyvalmisteet ovat toivottavia suonensisäisen antibioottihoidon aikana.

Raskaus henkilöllä, jolla on kystinen fibroosi

Ensimmäinen raskauden kesto naisella, jolla oli kystinen fibroosi, kuvattiin vuonna 1960 , jolloin eloonjäämisen mediaani oli vain 10 vuotta. Potilas kuoli kuusi viikkoa synnytyksen jälkeen, ja lääkärit päättelivät, että raskaus paheni vakavasti tautia. Siitä lähtien tutkimukset ovat osoittaneet, että raskautta voidaan harkita ilman liikaa riskiä naisilla, joilla on hyvä keuhkojen toiminta.

Potilaiden laadun ja elinajanodotteen parantuessa raskauksia on yhä enemmän. Vuonna 1992 Yhdysvalloissa 4% naisista, joilla oli kystinen fibroosi, olivat raskaana. Raskaus tulisi suunnitella ja etsiä yleisimpiä mutaatioita tulevalta isältä. Diagnoosi ottamalla korioni tehdään, jos isä on mutaation kantaja, koska sikiöllä on riski, että tässä tapauksessa se vaikuttaa kahteen.

Vakavien vahinkojen sattuessa naista tulisi varoittaa mahdollisesta kuolemasta raskauden tai synnytyksen jälkeen. Yleisanestesia on monimutkainen keuhkojen mukanaolon vuoksi. Saatavilla olevat tiedot kystistä fibroosia sairastavan naisen tarkoista raskauden riskeistä ovat kuitenkin heikkoja. 60%: n pakotetun uloshengitystilavuuden pienenemisen tulisi olla ehdoton vasta-aihe raskaudelle.

Vaikka raskaudet ovat edenneet ilman komplikaatioita sydän-keuhkosiirron jälkeen, niitä ei suositella elinsiirron lisääntyneen hyljinnän ja hylkimistä estävien lääkkeiden teratogeenisten riskien vuoksi.

Hoidon ja sosiaalisen tuen järjestäminen

Hoidon koordinointi

Ranska on järjestänyt kystistä fibroosia sairastavien potilaiden hoidon erikoistuneiden rakenteiden, kystisen fibroosin resurssi- ja osaamiskeskusten ympärille . Luoma pyöreä n o 50222. lokakuuta 2001, nämä keskukset on kehitetty sairaalarakenteissa. Heidän tehtävänään on koordinoida potilaille annettavaa hoitoa, kouluttaa terveydenhuollon ammattilaisia, järjestää seulontoja, diagnoosi-ilmoituksia, tukea tautitutkimusta ja arvioida kaikkea taudin ja sen tuen ympärillä. Sen työtä kehitetään potilaiden, perheiden ja potilaiden yhdistysten aktiivisella osallistumisella.

Taudinhallintayhdistykset

Potilasjärjestöjen tehtävänä on kannustaa tutkimusta, auttaa potilaita ja heidän perheitään päivittäin ja kouluttaa terveydenhuollon ammattilaisia. Ranskassa, yhdistykset kuten Vaincre la mucoviscidose (järjestäjä, erityisesti, että virades toivon ) tavoitteena on parantaa hoidon laatua ja elämänlaatua potilaiden ja heidän perheilleen. Viime aikoina Grégory Lemarchal -yhdistys , joka on nimetty Star Academy 4: n tai jopa teletonin voittajan mukaan , on antanut taudille median sysäyksen. Kystisen fibroosin innovaatioyhdistys on saanut alkunsa Meveol-tutkimusohjelmasta, joka sai harvinaislääketunnuksen Euroopassa ja Yhdysvalloissa.

Kystisen fibroosin lääkkeiden tutkimuksen ja kehittämisen tukemisen lisäksi Yhdysvaltain kystisen fibroosin säätiö auttaa rahoittamaan yli 115 erikoishoitokeskuksen kansallista verkostoa, joka on omistettu kystistä fibroosia sairastavien ihmisten hoitoon.

Monissa maissa, joissa tauti on yleistä, on järjestö, joka auttaa sairaita.

Korvaus

Ranskassa kystinen fibroosi on sairaus, joka antaa oikeuden pitkäaikaiseen lääketieteelliseen hoitoon vuodesta 1987 (ALD nro 18). Sosiaaliturvaorganisaatio arvioi jokaisen kystistä fibroosia sairastavan potilaan korvaavan hoidon vuosikustannuksiksi keskimäärin 21 500 euroa tai yli 110 miljoonaa euroa kaikille potilaille. Vuonna 2004 menoerien osalta huumeet olivat ensimmäisiä 8000 eurolla (37%), sairaalahoitoa edeltivät 7300 euroa (34%), lääkinnälliset laitteet (aerosolit, happihoito, infuusio ja tietyt ravintoaineet) 2300 eurolla (11%), fysioterapia 2200 eurolla (10%) ja lopulta hoitohoito 900 eurolla. Hoitokustannukset vaihtelevat taudin vaiheesta riippuen. Puolella potilaista vuotuiset menot ovat siten alle 12 356 euroa, mikä on vain 10,8% menoista, kun taas 10 prosentilla potilaista kustannukset ovat yli 51 200 euroa.

Vuonna 1996 Kaliforniassa pienessä tutkimuksessa sairausvakuutettujen vakuutuksenantajien joukosta arvioitiin, että kystistä fibroosia sairastavien potilaiden hoitokustannukset ovat keskimäärin 13 300 dollaria, ja erot vaihtelevat 6 200 dollarista potilailla, joilla on vähän sairauksia, ja jopa 43 300 dollaria. taudin vakavampiin muotoihin.

Tutkimus sairaanhoidon kustannusten vaihteluista on mahdollistanut kalliimpaan hoitoon altistavien tekijöiden löytämisen. Alberta-provinssin potilaiden tutkimuksessa todettiin, että ikä, sukupuoli, rhDNAse-käyttö ja Pseudomonas- ja Burkholderia-infektiot olivat tekijöitä, jotka lisäävät hoitokustannuksia.

Akateeminen organisaatio

Ranskassa terveydenhuollon ammattilaisten käyttöön julkaistiin vuonna 2002 suositukset terveydenhuollon ammattilaisten käyttöön , jotka koskivat keuhkoja ja keuhkoja, Ranskan lastenlääkäriyhdistyksen (SFP) ja Haute Autorité de santén (HAS) alaisuudessa . ja toisaalta ravitsemuksellisesta, gastroenterologisesta ja metabolisesta näkökulmasta.

Euroopan Kystinen fibroosi Society koostuu lääkärit hallinnointiin osallistuvien taudin ja on muodostettu 1960-luvun lopulta. Se julkaisee tiedelehti kokonaan omistettu tälle aiheelle, The Journal syövästä . Se julkaisee myös suosituksia taudin hallinnan eri näkökohdista.

Tutkimuspolut

Fagoterapia

Faagihoitoa käytetään rutiininomaisesti Venäjällä ja Georgiassa keuhkoinfektiopotilailla. Sitä käytettiin myös laajalti Ranskassa 1980-luvulle asti, jolloin antibioottihoito korvasi sen lopullisesti.

Faagi hoito näyttää olevan tapa edetä kystisen fibroosin pahentaa antibioottiresistenssin, joko Pseudomonas aeruginosa tai Burkholderia cepacia . SisäänToukokuu 2019, Kansainvälinen ryhmä yliopiston Pittsburgh on onnistuneesti hoidettu potilas sairaalaan Lontoossa kystistä fibroosia ja yleistynyt infektio Mycobacterium abscessus , käyttäen cocktail muuntogeenisten faagien laskimoon.

ANSM on päättänyt sallia phagics edellyttää antamisesta väliaikainen hyväksyminen Henkilöön käyttöä (atun) myöntämä ANSM tapauskohtaisesti tapauskohtaisesti. ANSM täsmentää, että vain kaksi bakteeria, jotka vastaavat Pherecydes-yhtiössä kehittyvää bakteriofaagia, todennäköisesti hoidetaan tässä yhteydessä.

Eläinmalli

Yksi keskeisistä tavoitteista kystisen fibroosin tutkimuksen edistämisessä on eläinmallin luominen, joka antaa paremman käsityksen taudin patofysiologisista mekanismeista, geenien ja fenotyypin vakavuutta muuttavien ympäristötekijöiden tunnistaminen, uusien farmakologisten strategioiden kokeilu muokkaamalla taudin vakavuutta ja tutkimalla geeniterapiaprotokollia, jotka korjaavat ionitransportin epäonnistumisen.

Vuonna 1992, vain kolme vuotta CFTR-geenin löytämisen jälkeen, luotiin ensimmäinen "tyrmäys" hiiri CFTR: lle geneettisellä kohdentamisella; hän esittää homotsygoottisessa tilassa monia nuorten ihmispotilaiden yhteisiä oireita, kuten hedelmättömyys, meconium ileus, limakalvo- ja seroosirauhasen muutokset sekä rauhasrakenteiden tukkeumat, jotka johtavat kuolemaan suoliston tukkeutumisesta ennen 40 päivän ikää. Sen jälkeen on kuvattu monia muita hiirimalleja, joita on muunnettu geneettisesti joko CFTR-ekspression täydellisen puuttumisen tai mutatoidun CFTR: n ilmentymisen aikaansaamiseksi. Näillä eläinmalleilla oli yhtäläisyyksiä, mutta myös eroja ihmisen sairauksien kanssa: näin ollen useimmat kehittyneet poikkeavuudet ioninsiirrossa ja ruoansulatuskanavan oireet olivat samanlaiset kuin ihmisillä, mutta niillä ei ollut ihmisille tyypillisiä keuhkovaurioita, joten ruoansulatushyökkäys oli yleensä kohtalokas niitä. Tämän hengitysfenotyypin puuttumisen kiertämiseksi on luotu hiirimalleja, jotka ovat eri herkkiä tietyille hengitystiespatogeeneille, mikä on mahdollistanut lisääntyneen alttiuden näille taudinaiheuttajille hiirissä, joilta puuttuu CFTR. Nämä mallit eivät kuitenkaan olleet tyydyttäviä, koska ne eivät toistaneet keuhkosairauden ilmenemismuotoja ihmisillä.

15 vuoden tutkimuksen jälkeen eläinmallilla keuhkofibroosin keuhkojen osallistumisen patofysiologian tutkimiseksi Mall et ai. kuvasi vuonna 2004 uuden hiirimallin, jolla oli hengitysteiden fenotyyppi, joka oli hyvin samanlainen kuin ihmisen kystisessä fibroosissa. Tämän mallin luomisessa he luottivat CFTR: n ohjaaman Na + ENaC -kanavan yliekspressointiin eivätkä CFTR: n puutteeseen. Niiden malli viittaa siihen, että keuhkoputkitulehduksen aiheuttaa mukosiliaarisen puhdistuman muutos ja että tämä edeltää kroonista infektiota, mikä mahdollistaa uusien terapeuttisen tutkimuksen mahdollisuuksien tarkastelun pyrkimällä korjaamaan transepiteelisten natriumvirtausten säätelyvirhe.

Parantaa

Geneettinen hoito

Kystinen fibroosi on monogeneettinen sairaus, toisin sanoen vain yksi geeni, ja luonnollisesti syntyi suuria toiveita parantumisesta, kun geeniterapian käsite ilmestyi . Lähettimen RNA: n (mRNA) määrän analysointi terveissä soluissa paljasti äärimmäisen pienen määrän CFTR: ää koodaavaa mRNA: ta, kahdesta kolmeen kopiota solua kohden. Teoriassa jopa hyvin alhaisella siirtonopeudella olisi mahdollista palauttaa normaali eritysfunktio keuhkosoluissa tarjoamalla yksi tai kaksi kopiota terveestä geenistä integroituna vektoriin. Kun toiminta palautuu, liman tulee ohentua ja antaa tyydyttävä limakalvojen puhdistuma. Tämä johtuu siitä, että keuhkoputken taudinaiheuttajainfektiot ja sitä seuraavat tulehdukset ovat yksi hengitystoiminnan menetyksen syistä.

Valittu vektori oli adenovirus, koska se infektoi selektiivisesti keuhkosoluja. Transformoitujen virusten infuusio tehdään suoraan potilaan keuhkoputkiin. Suhteellisen yksinkertaisesta periaatteesta huolimatta geeniterapia kompastuu useisiin kohtiin. Potilaan immuunijärjestelmä taistelee adenovirusvektorille ja tuhoaa sen. Lisäksi solut, jotka ovat integroineet siirtogeenin, ekspressoivat virusproteiineja, minkä vuoksi solun immuunijärjestelmä tunnistaa ja eliminoi ne. Paksujen keuhkoputkien liman läsnäolon vuoksi adenoviruksen tunkeutuminen kohdesoluihin hidastuu huomattavasti. Lisäksi siirtogeeniä ei ole integroitu pysyvästi kohdesoluihin ja se eliminoituu melko nopeasti.

Proteiinihoito

Kystisen fibroosin patofysiologisten mekanismien tuntemus jättää mahdollisuuden farmakologiseen hoitoon, jonka tarkoituksena on puuttua niiden epäonnistumiseen.

CFTR-proteiinin aktivointi

Monet molekyylit näyttävät kykenevän puuttumaan ΔF508-CFTR-proteiinin kypsymiseen ja estämään sen ennenaikaisen tukkeutumisen Golgi-laitteella , mikä lisää CFTR-kalvomolekyylien määrää hiussolujen apikaaliseen seinämään ja tarjoaa kloorinsiirtotyön.

Niistä on tehty testejä butyraatilla ja sen yhdisteillä; in vitro korkeat pitoisuudet glyserolia tai trimetyyliamiini-N-oksidia, myoinositolia ja tauriinia voivat osittain neutralisoida vikaa siirtäessä AF508 CFTR -proteiinia membraanin pinnalle.

Miglustaattia on testattu syyskuusta 2007 lähtien kliinisen tason II tutkimuksessa proteiinin F508del-CFTR glykosylaatioentsyymin estäjänä. Glykosylaatio, joka aiheuttaa proteiinin nopeutuneen hajoamisen endoplasmisen verkkokalvon kautta , sen esto antaa CFTR: n, jopa mutatoituneena, ottaa tehtävänsä hiussolun apikaalisessa kalvossa.

Vaihtoehtoisten eritysreittien aktivointi

Geeniterapian epäonnistumisen edessä harkitaan muita terapeuttisia strategioita; yksi niistä on terveiden eritysreittien aktivointi.

CFTR-kloridikanava ei ole ainoa epiteelissä oleva apikaalinen kloridikanava . Tämän terapeuttisen strategian idea on aktivoida apikaalikalvossa jo olevat kanavat tiettyjen lääkkeiden avulla. Tutkimuksia vaikeuttaa toimivan keuhkoepiteelin hankkimisen vaikeus. Siksi valtaosa työstä tehdään paksusuolen epiteelissä , toisessa epiteelissä, jolla on cAMP- riippuvaista natriumkloridieritystä . Tätä työkalua käyttämällä tutkijat ovat kuvanneet useita vaihtoehtoisia reittejä. Näihin kuuluu yritys aktivoida kalsiumriippuvainen kalsiumkloridieritys aktivoimalla P2X-purinergiset kanavat ATP: tä käyttämällä . Testattu hoito koostui siis P2X-purinergisen reseptorin agonistin injektiosta inhalaattoria käyttäen. Sitoutumisen agonistin näihin reseptoreihin aiheuttaa solunsisäisen kalsiumin, kalsiumia, joka aktivoi eritystä kalsiumkloridin aktivoimalla apikaalinen kalsium-riippuvaisen kloridi kanava. Toisin kuin CFTR: n läpi kulkeva kalsiumin eritys, tällä tavalla indusoitunut eritys ei ole jatkuvaa, vaan ohimenevää, takaisinkytkentäilmiöt pysäyttävät melko nopeasti tämän reitin aktivoitumisen.

Henkilöt, joilla on kystinen fibroosi

Sukunimi	Syntymä ja kuolema	Huomautuksia	Viite
Lisa Bentley	(1968 -)	Ironman Kanadan triathlonisti.	- ( Lisa Bentley )
Christopher Davies	(1978 -)	Entinen pelaaja kriketti of Southern Redbacks ja nykyinen valmentaja Melbourne Cricket Club.	- ( sisään (sisään) )
Bob flanagan	(1952-1996)	Amerikkalainen kirjailija , runoilija , performanssitaiteilija ja koomikko .	- ( Bob Flanagan )
Nolan gottlieb	(1982 -)	Entinen Andersonin yliopiston NCAA- koripallopelaaja ja nykyinen apuvalmentaja samassa klubissa.	- ( Nolan Gottlieb )
Gregory Lemarchal	(1983-2007)	Ranskalainen laulaja , voittaja neljännen kauden ja Star Academy .
Alice martineau	(1972-2003)	Brittiläinen laulaja ja malli.	- ( Alice Martineau )
Andrew Simmons	(1984 -)	Brittiläinen painija .	- ( Andrew Simmons )
Bill Williams	(1960-1998)	IT- kehittäjä .	- ( Bill Williams (videopelien luoja) )
Claire Wineland	(1997-2018)	Amerikkalainen aktivisti	(fi-USA) " Board of Directors - Claire's Place Foundation " , osoitteessa clairplacefoundation.org (käytetty 10. maaliskuuta 2018 )

Jotkut puolalaiset tutkijat Frédéric Chopinin elämän tosiseikkojen perusteella epäilevät jälkimmäisen kuolleen kystiseen fibroosiin eikä tuberkuloosiin, kuten nykyinen opinnäytetyö ehdottaa. Puolan hallitus kuitenkin kieltäytyi DNA-analyysistä pianistin sydämestä, jota tällä hetkellä pidetään Varsovan kirkossa .

Huomautuksia ja viitteitä

Lähteet

(en) Samuel M Moskowitz, Ronald L Gibson, Darci L Sternen, Edith Cheng, Garry R Cutting. CFTR: ään liittyvät häiriöt geenitesteissä: lääketieteellisen genetiikan tietolähde . Tekijänoikeus, Washingtonin yliopisto, Seattle. 1993-2007.

Luku "Historia"

(en) Jim Littlewood, ” Kystisen fibroosin hoidon kehityksen historia. Maakunnan opetussairaalan yleislääkärin näkökulma . Vuonna 2002 Yhdistyneen kuningaskunnan CFTrust, Lontoo, Iso-Britannia .
(en) Quinton PM, ”Kystisen fibroosin fysiologinen perusta: historiallinen näkökulma”, julkaisussa Physiological reviews (ISSN 0031-9333), nro 1, 1999, 79, s. 3-22 koko tekstin tiivistelmä .

Viitteet

(en) " Yleisimmät CFTR-mutaatiot maailmassa " , osoitteessa http://www.genet.sickkids.on.ca , CFMDB (käytetty 12. kesäkuuta 2008 ) : " Tietolähde saadaan CF Genetic Analysis Consortium (1994). "
Emmanuelle Girodon-Boulandet, Catherine Costa, “ Kystisen fibroosin genetiikka ”, Terapeuttinen lääketiede / Pediatrics , voi. 8, n o 3,Touko-kesäkuu 2005, s. 126-34 ( lue verkossa )
(en) Scotet V, Duguépéroux I, Saliou P, Rault G, Roussey M, Audrézet MP, Férec C. "Todisteet kystisen fibroosin ilmaantuvuuden vähenemisestä: 35 vuoden tarkkailututkimus Bretagnessa, Ranskassa" Orphanet J Harvinainen Dis . 2012; 7:14. PMID 22380742 DOI : 10.1186 / 1750-1172-7-14
D r Thierry Tervetuloa Sheet "synnynnäinen kahdenvälinen puuttuminen Siemenjohdin" Orpha päivitetty helmikuussa 2005, näytetty 1 st kesäkuu 2013
"Kystinen fibroosi" on amerikkalaisen lastenlääkärin Farberin ( kystinen fibroosi , vuonna 1943) innoittama termi , joka keksi hypoteesin yhteisestä patologisesta mekanismista, joka johtaa liian viskoosisiin limaneritteisiin , ryhmitellä yhteen systeemiseen patologiseen kokonaisuus, polyorganiset häiriöt, jotka usein liittyvät: ruoansulatuskanava, hengityselimet, sappi, hiki ...
Tämä CF: n tai kystisen fibroosin ("kystinen fibroosi") englanninkielinen nimi on suhteellisen pelkistävä, keskittyen tietyntyyppiseen vaurioon, erityisesti yhdelle elimelle, erityisesti haimalle. Haiman kystinen fibroosi on kuitenkin taudille tyypillinen hyökkäys, joka on historiallisesti yksi ensimmäisistä, jotka ovat hälyttäneet lasten ryhmät.
(en) Childers M, Eckel G, Himmel A, Caldwell J. ”Uusi kystisen fibroosin patologian malli: glutationin ja sen tiosyanaattikonjugaattien kuljetuksen puute” Med Hypotheses . 2007; 68 (1): 101-12. PMID 16934416
(in) Francis S. Collins , " Huomattuaan unelma molekyyli- Kohdennettu Therapies Kystinen fibroosi " , New England Journal of Medicine ,31. lokakuuta 2019, NEJMe1911602 ( ISSN 0028-4793 ja 1533-4406 , DOI 10.1056 / NEJMe1911602 , luettu verkossa , kuultu 2. marraskuuta 2019 )
Määritelmä : elinajanodote elinaikana eli keskimääräinen elinaika on tilastotietoja, jotka ilmaisevat keskimääräisen vuosimäärän, jonka tietyllä päivänä syntynyt lapsi voi odottaa elävänsä, jos tänä aikana vallinneet kuolleisuusolosuhteet pysyvät muuttumattomina koko ajan hänen elämänsä.
Ranskan kystisen fibroosin rekisteri (RFM): Vuoden 2005 tietojen katsaus National Cystic Fibrosis Observatory (ONM) , Pariisi, Vaincre la Mucoviscidose ja National Institute of Demographic Studies (INED),2007( lue verkossa )
" Ranskan kystisen fibroosin rekisteri - vuoden 2014 tietojen tarkistus "
(de) Fanconi G, Uehlinger E, Knauer C, "Das coeliakiesyndrom bei angeborener zysticher pankreasfibromatose und bronchiektasien" Wien Med Wschr 1936; 86: 753-756.
“Lapsi kuolee pian, jonka kulmat maistuvat suolaiselta suudeltaessa. » Ernst Ludwig Rochholz , lasten laulujen ja pelien almanakka Sveitsistä. Julkaistu vuonna 1857, JJ Weber. Alkuperäinen elokuvan nimi: Alemannisches Kinderlied und Kinderspiel aus der SchweizGesammelt (Leipzig 1857). Katso kirjaa .
" Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmekt, es ist verhext und muss bald sterben ", englanniksi " Voi otsaan suutelevalle lapselle, joka maistuu suolaiselta, sillä hänet kirotaan ja pian hänen on kuoltava . »Welsh MJ ja Smith AE. Kystinen fibroosi. Sci Am 273: 52–59, joulukuu 1995. PMID 8525348 , ISI .
(en) Busch R. Kystisen fibroosin historiasta. Acta Univ. Carol. 36: 13-15, 1990. PMID 2130674
(es) Alonso y de los Ruyzes de Fonteca, J.Diez Previlegios para Mgeres Preñadas . Henares, Espanja: Alcalá de Henares, 1606, s. 212
(in) Busch R. historiasta syövästä. Acta Univ Carol [Med] (Praha). 1990; 36 (1-4): 13-5. PMID 2130674
(de) Landsteiner K. Darmverschluss durch eingedicktes Meconium. Pankreatiitti . Zentrabl Allg Pathol 1905; 16: 903-907. (Lainaa Super M. Milestones in kystinen fibroosi . Brit Med Bull 1992; 48: 717-737,2)
(en) Garrod AE, Hurley WH. Perinnöllinen synnynnäinen steatorrhoea . QJ Med 1912; 6: 242-258. qjmed
(en) Andersen DH, haiman kystinen fibroosi ja sen suhde keliakiaan: kliininen ja patologinen tutkimus. Olen J Dis Child 1938; 56: 344 - 399
(in) Blackfan, KD, ja CD toukokuussa. Eritteiden, kanavien ja acinien laajentuminen, atrofia ja haiman fibroosi imeväisillä . J. Pediatr. 13: 627-634, 1938.
(en) Harper, MH. Synnynnäinen steatorrhoea haiman puutteesta johtuen . Kaari. Sanoa. Lapsi. 13: 45 - 56, 1938. Yhteenveto
(en) Andersen DH. Haiman kystinen fibroosi, A-vitamiinin puutos ja bronkektaasi . J Pediatr 1939; 15: 763-771.
(in) Andersen, Dorothy H. The Present diagnoosi ja terapia Kystinen fibroosi on haima . Proc R Soc Med. 1949 tammikuu; 42 (1): 25–32. PMID 18123627
(en) Andersen DH. Haiman fibrokystisen taudin hoito ja ennuste . Lastenlääketiede 1949; 3: 406 - 417. Tiivistelmä , kokoteksti
(in) Farber S. Haiman vajaatoiminta ja keliakia oireyhtymä. N Engl J Med 1943; 229: 653 - 682.
Quinton PM, " Kystisen fibroosin fysiologinen perusta: historiallinen näkökulma ", Physiological reviews , voi. 79, n o 1,1999, s. 3-22 ( ISSN 0031-9333 , yhteenveto , lue verkossa )
(sisään) Andersen DH RC Hodges. Keliakiaoireyhtymä. V. Haiman kystisen fibroosin genetiikka ottaen huomioon etiologia . Am J Dis Child 1946; 72: 62-80.
(in) Kessler, WR ja DH Andersen. Lämpöprostraatio haiman fibrokystisissa sairauksissa ja muissa olosuhteissa . Lastenlääketiede 1951; 8: 648 - 55. yhteenveto
(in) Darling RC, diSant'Agnese PA, Perera GA, Andersen DH. Hiki elektrolyytti-poikkeavuudet haiman fibrokystisissa sairauksissa. AJ Med Sci 1953; 225: 67-70. PMID 13007698 .
(in) Di Sant 'Agnese PA, Darling RC, Perera GA, et al. Epänormaali hiki-elektrolyyttikoostumus haiman kystisessä fibroosissa: kliiniset seuraukset ja suhde tautiin . Lastenlääketiede 1953; 12: 549 - 563. PMID 13111855 , tiivistelmä
(sisään) Gibson LE, Cooke RE. Testi elektrolyyttien pitoisuudelle hikissä haiman kystisessä fibroosissa pilokarpiinielektroforeesilla . Lastenlääketiede 1959; 23: 545 - 549. abstrakti
(en) Shwachman H, Mahmoodian A.Pilokarpiinin iontoforeesihiki testaus: Seitsemän vuoden kokemuksen tulokset . Neljäs kansainvälinen haiman kystinen fibroosi (mukoviskidoosi). Berne / Grindewald 1966, osa I Mod Probl Pediatr 1967; 10: 158. PMID 6054626
(en) Legrys VA. Hiki testaus kystisen fibroosin diagnosoimiseksi: käytännön näkökohdat . Pediatrics 1996; 129: 892-7. PMID 8969732
(in) Knowles MR, JT Gatzy, Boucher RC. Lisääntynyt bioelektrinen potentiaalinen ero hengitysepiteelien välillä kystisessä fibroosissa . N Eng J Med 1981; 305: 1489-95. yhteenveto
(in) Quinton, PM ehdotuksesi epänormaalin anioninvaihto mekanismi hikirauhaset syövästä potilaista . Pediatr Res 1982; 16: 533-537, PMID 7110773
(sisään) Quinton PM. Kloridien läpäisemättömyys kystisessä fibroosissa . Luonto 1983; 301: 421-2. PMID 6823316
Laurence Nieto, " Positiivinen kloonaus: esimerkki kystisen fibroosin geenistä " , osoitteessa www.ipbs.fr
(en) Eiberg H, J Mohr, Schmiegelow K, Nielsen LS, Williamson R.Paraoxonassen (PON) kytkentäsuhteet muihin geneettisiin markkereihin: kystisen fibroosin synteenian osoitus . Clin Genet 1985; 28: 265-71. PMID 2998653
(en) Tsui L Buchwald M, Barker D, Braman JC, Knowlton R, JW Schumm et ai. Kystisen fibroosin lokus, jonka määrittelee geneettisesti kytketty polymorfinen DNA-markkeri . Tiede 1985; 230: 1054 - 1057. yhteenveto
(in) BS Kerem Rommens JM, JA Buchanan, D. Markiewicz, TK Cox, A. Chakravarti Mr. Buchwald ja LC Tsui tunnistaminen Kystinen fibroosi Gene: Genetic Analysis Science , vol. 245, 1989, s. 1073-1080 . Yhteenveto . PMID 2570460 .
(en) JR Riordan, JM Rommens, B.-S. Kerem, N. Alon, R. Rozmahel, Z. Grzelczak, J. Zelenski, S. Lok, N. Plavsic, JL Chou, ML Drumm, MC Iannuzzi, FS Collins ja TC Tsui, “Kystisen fibroosigeenin tunnistaminen: kloonaus and Characterization of the Complementary DNA ”, julkaisussa Science , voi. 245, 1989, s. 1066-1073 . Erratum in Science , voi. 245, n: o 4925, syyskuu 1989, s. 1437 . Yhteenveto . PMID 2475911 .
(en) JM Rommens, MC Iannuzzi, B.-S. Kerem, ML Drumm, G. Melmer, M. Dean, R. Rozmahel, JL Cole, D. Keneddy, N. Hidaka, M. Zsiga, M. Buchwald, JR Riordan, LC Tsui ja FS Collins, “Kystisen tunnistaminen Fibrosis Gene: Chromosome Waalking and Jumping ”, julkaisussa Science , osa 245, 1989, s. 1059-1065 . Yhteenveto . PMID 2772657 .
(sisään) Anderson, kansanedustaja, Gregory RJ, Thompson S, Souza DW, Paul S, Mulligan RC, Smith AE ja Walesin MJ. Osoitetaan, että CFTR on kloridikanava muuttamalla sen anioniselektiivisyyttä . Science 253: 202-205, 1991. Tiivistelmä
(en) Karhu EC, Li CH, Kartner N, Bridges RJ, Jensen TJ, Ramjeesingh M, Riordan JR. Kystisen fibroosin transmembraanisen johtokyvyn säätimen (CFTR) puhdistus ja toiminnallinen palauttaminen . Cell 1992; 68: 809-18. PMID 1371239
(en) Jim Littlewood, “ Kystisen fibroosin hoidon kehityksen historia. Maakunnan opetussairaalan yleislääkärin näkökulma. » , Osoitteessa http://www.cysticfibrosismedicine.com , Iso-Britannian CFTrust, Lontoo, Iso-Britannia,2002(katsottu 24. kesäkuuta 2008 )
(in) Andersen DH. (A) Keliakiaoireyhtymä II. Ulosteiden erittyminen synnynnäisessä haiman puutteessa eri ikäisillä erilaisilla ruokavalioilla keskustelemalla optimaalisesta ruokavaliosta . Olen J Dis Child 1945; 69: 221.
(en) Kennedy RLJ. Haiman kystinen fibroosi . Nebraska, MJ 1946; 31: 493 - 496.
(in) Di Sant'Agnese PEA Andersen DH. Keliakiaoireyhtymä IV hengitysteiden kemoterapia I -infektiot, jotka liittyvät haiman kystiseen fibroosiin; havainnot penisilliinillä ja sulfonamidiryhmän lääkkeillä, erityisesti penisilliiniaerosolilla . Am J Dis Child 1946; 72: 17-61.
(en) Gandevia B, Anderson CM. " Keuhkoputkia laajentavan aerosolin vaikutus ventilaatiokykyyn haiman fibrokystisissa sairauksissa " Arch Dis Child 1959; 34: 511-515. PMID 13826268 , kokoteksti
Poncher, H-toimittaja. Lastenlääketieteen vuosikirja, 1951
(in) Shwachman H Silverman BK Patterson Zheutlin LJ. ” Antibiootit haiman fibroosin hoidossa painottaen teramysiiniä ” JAMA 1952; 149: 1101 - 1108. PMID 14938116
(en) Shwachman H, Kulczycki LL. ” Pitkäaikainen tutkimus 105 kystistä fibroosia sairastavasta potilaasta ” Am J Dis Child 1958; 96: 6-15. Koko teksti
(in) piispa HC Koop CE. " Mekonium ileuksen hallinta, resektio, Roux-en-Y-anastomoosi ja ileostomia-kastelu haimaentsyymeillä " Ann Surg 1957; 50: 835-836. PMID 13403593 , kokoteksti
(in) Harris R, Norman AP Payne WW. " Haimatulehduksen vaikutus rasvan imeytymiseen ja typen kertymiseen lapsilla, joilla on haiman fibrokystinen sairaus " Arch Dis Child 1955; 30: 424 - 427. Koko teksti
(sisään) Matthews LW, Spector S. "Läpimurto kystisessä fibroosissa" Pediatrics 1961; 27: 351. PMID 13768289
(en) Matthews LW, Doershuk CF, S. Spector "Kystisen fibroosin obstruktiivisen keuhkovaurion sumuteltaterapia ", Pediatrics 1967; 39: 176-185. PMID 6017955 , kokoteksti
(in) Bau SK, Aspin N, Wood DE, Levison H. "Nesteen laskeuman mittaus ihmisissä sumuteltaterapian jälkeen" Pediatrics 1971; 48: 605 - 612. PMID 5114748 , kokoteksti
(en) Chang N, Levison H, Cunningham et ai. " Kystistä fibroosia sairastavien potilaiden öisen sumuhoidon arviointi " Am Rev Resp Dis 1973; 107: 672 - 675. PMID 4697676
(en) Alderson PO, Secker-Walker RH, Strominger DB, J Markham, RL Hill. " Aerosolien laskeuma keuhkoissa lapsilla, joilla on kystinen fibroosi " J Pediatr . 1974; 84: 479-484. PMID 4599607
(in) Lawson D. "Osuus keskustelu lautakunta mikrobiologian ja kemoterapia hengitysteihin Mukoviskidoosia" Itse Proceedings of the 5th International Kystinen fibroosi Conference , Cambridge, syyskuu 1969 s. 225 . Toim: Lawson D.Lontoo, kystisen fibroosin tutkimuksen luottamus, 1969.
(in) Lawson D. " Mukoviskidoosi-arviointi hoidon vaikutuksia " Arch Dis Child . 1972; 47: 1-4. PMID 5018653 , kokoteksti
(sisään) Oppii MB: n. " Kystisen fibroosin keuhkokomplikaatioiden hoito ja ehkäisy lapsenkengissä ja varhaislapsuudessa " Arch Dis Child . 1972; 47: 5-11. PMID 5018658 , kokoteksti
(in) Gracey herra Kystinen fibroosi. Julkaisussa: Anderson CM, Burke V, toimittajat. Lasten gastroenterologia. Oxford, Blackwell, 1975; 329-360
(en) Allan JD, Mason A, Moss AD. Ravintolisä haiman kystisen fibroosin hoidossa . Am J Dis Child 1973; 126: 2-26. PMID 4723167 .
(en) Kraemer R RUDEBERG A, Hadorn B, et ai. Suhteellinen alipaino kystisessä fibroosissa ja sen ennustearvo . Acta Paediatr Scand 1978; 67: 33-37. PMID 626067
(en) Noblett RH. Mekonium ileuksen mutkaton komplikaatio hoito gastrografiinin peräruiskeella . Alustava raportti. J Pediatr Surg 1969; 4: 190-197. PMID 5778338
(en) Govan JR, ruskea PH, Maddison J Doherty CJ, Nelson JW, Dodd M et ai. Todisteet Pseudomonas cepacian leviämisestä sosiaalisen kontaktin kautta kystisessä fibroosissa . Lancet 1993; 342: 15-19. PMID 7686239
(in) Hoiby N.Vasta- aineet vastustavat Pseudomonas aeruginosaa seerumeissa, jotka ovat peräisin normaaleilta henkilöiltä ja potilailta, joilla on kolonisoitunut mukoidinen tai ei-mukoidinen P. aeruginosa: Saadut tulokset ristikkäässä immunoelektroforeesissa . Acta Pathol Microbiol Immunol Scand 1977; 85: 142 - 148. PMID 404843 .
(en) Schiötz PO, Hoiby N EW Flensborgissa. Kystinen fibroosi Tanskassa. Julkaisussa: Warwick WJ. Ed: 100 vuotta kystistä fibroosia. Minnesota 1981: 141-146.
Szaff M, Hoiby N, Flensborg EW. Usein antibioottihoito parantaa kystistä fibroosia sairastavien potilaiden eloonjäämistä, joilla on krooninen Pseudomonas aeruginosa -infektio . Acta Paediatr Scand 1983; 72; 651-657. PMID 6637463
(en) Jensen T, Pedersen SS, Hoiby N, EW Flensborgissa. Antibioottien käyttö kystisessä fibroosissa . Tanskalainen lähestymistapa. Julkaisussa: Pseudomonas aeruginosa -infektio. Antibiootti kemoterapia. Eds: Hoiby N, Pedersen SS, Doring G, haltija IA. Basel, Karger, 1989; 42: 237 - 246.
(en) Crozier DN. Kystinen fibroosi: ei niin kuolemaan johtava sairaus . Pediatr Clin North North 1974; 21: 935 - 948. PMID 4610494 .
(in) Norman AP. Kystinen fibroosi ja normaalisuus. Julkaisussa: Warwick WJ. 1000 vuotta kystistä fibroosia. Minnesota 1981: 84-89.
(in) Phelan P, E. Hei " Kystisen fibroosin kuolleisuus Englannissa ja Walesissa ja Victoria Australiassa " Arch Dis Child . 1984; 59: 71-83. Arch Dis Child
(in) Rabin HR, Harley FL Bryan LE, Elfring GL. "Suuren annoksen tobramysiini- ja tikarsilliinihoitoprotokollan arviointi kystisessä fibroosissa parempien herkkyyskriteerien ja antibioottien farmakokinetiikan perusteella" In: Perspectives in Cystic Fibrosis . Toim. Sturgess JM. 8. kansainvälinen kystisen fibroosin kongressi , Toronto, Kanada 1980: 370-375.
(en) Conway SP, Miller MG, Ramsden C, Littlewood JM. Pseudomonas-rintatulehduksen tehohoito kystisessä fibroosissa: tobramysiinin ja tikarsilliinin sekä netilmisiinin ja tikarsilliinin vertailu . Acta Paediatr Scand 1985; 74: 107-113. Acta Pediatrica
(en) Hodson ME, Penketh ARL, Batten JC. Pseudomonas aeruginosan aerosolikarbenisilliini ja gentamisiinihoito potilailla, joilla on kystinen fibroosi . Lancet 1981; ii: 1137-1139. PMID 6118579
(en) Littlewood JM, Miller MG, Ghoneim AT, CH Ramsden. Sumutettu kolomysiini varhaisessa pseudomonas-kolonisaatiossa kystisessä fibroosissa . Lancet 1985; I: 865. PMID 2858720
P Foucaud, G. Lenoir ja J. Navarro, ” Kystinen fibroosi: keuhkosiirto ” , osoitteessa http://www.lesjta.com ,1998(katsottu 26. kesäkuuta 2008 )
(en) Pasque MK, Cooper JD, Kaiser LR, et ai. Parannettu tekniikka kahdenväliselle keuhkosiirrolle: perustelut ja alustava kliininen kokemus . Ann Thorac Surg 1990; 49: 785-791. PMID 2339934 , Rintakehän kirurgian vuosikirjat
(en) Starnes VA, Barr M, Cohen R et ai. " Elävän luovuttajan lobar-keuhkojensiirtokokemus: välitulokset " J Thorac Cardiovasc Surg . 1996; 112: 1284 - 1291. PMID 8911325 , J Thorac Cardiovasc Surg
(in) MacDonald A. "Korkea kohtalaista tai vähärasvainen dieetti Mukoviskidoosia? » Kystisessä fibroosissa: Horisontit . Toim: Lawson D.John Wiley & Sons , 1984, s. 395.
(en) Littlewood JM, MacDonald A. " Kystisen fibroosin nykyaikaisten ruokavaliosuositusten perustelut ", J Roy Soc Med . 1987; 80 (tarvike 15): s16-s24. PMID 3116241 , kokoteksti
(en) Davies JC, Geddes DM, Alton EWFW. Kystisen fibroosin geeniterapia . J Gene Medicine 2001; 3: 409-417. PMID 11601754
(en) Rodgers HC, Knox AJ. Kystisen fibroosin hengitysteiden biokemiallisen vian farmakologinen hoito . Eur Resp J 2001; 17: 1314 - 1321. PMID 11491179 , kokoteksti
(in) Clinical suuntaviivat kystisen fibroosin hoitoa Fysioterapia , UK CF Trust Association of Chartered fysioterapeuttien kystinen fibroosi (ACPCF) suositukset työryhmän, tammikuu 2002.
P r G.Bellon, ” kystinen fibroosi ” , osoitteessa http://www.orpha.net ,Huhtikuu 2006(katsottu 27. toukokuuta 2008 )
Lyonin kystisen fibroosin viitekeskus, " National Diagnostic and Care Protocol (PNDS) " , HAS-santé.fr ,heinäkuu 2017, s. 6.
(in) Corey M Farewell V määräävät kuolleisuutta Mukoviskidoosia Kanadassa, 1970-1989. American Journal Epidemiology 1996, 15. toukokuuta; 143 (10): 1007-17.
(in) rotua / Erot koskevat http://www.lungusa.org , verkkosivuilla Yhdysvaltain Lung Association .
Monaghanin ja Feldmanin epidemiologiset tiedot, Prenat Diagn 1999; 19: 604-9. Lainannut Girodon-Boulandet julkaisussa Kystisen fibroosin genetiikka , Terapeuttinen lääketiede / Pediatrics 200; 8 (3): 126-34.
[PDF] Harvinaisten sairauksien esiintyvyys, bibliografinen tutkimus, helmikuu 2008 osoitteessa www.orpha.net
Huomaa : kystisen fibroosin, syntymän yhteydessä esiintyvän kuolemaan johtavan taudin, esiintyvyys = ilmaantuvuus syntymän yhteydessä x (potilaiden elinajanodote / väestön elinajanodote). Katso lisätietoja edellisestä viitteestä .
(in) " Tietoja kystisestä fibroosista " osoitteessa www.cff.org ( katsottu 28. toukokuuta 2008 )
Dommergues M, Aymé S, Janiaud P, Séror V.Synnytystä edeltävä diagnoosi: käytännöt ja haasteet . Paris: Inserm Editions, 2003. 571 Sivumäärä Kirjan kuvaus .
" Kansallinen harvinaisten sairauksien suunnitelma 2005-2006 " (tarkastettu 27. toukokuuta 2008 )
(sisään) Demko CA, Byard PJ, Davis PB. Sukupuolierot kystisessä fibroosissa: Pseudomonas aeruginosa -infektio . J Clin Epidemiol. 1995; 48: 1041 - 1049. PMID 7775991
(in) O'Connor GT, Quinton HB, Kahn R, et ai. Tapausseoksen säätö kystisen fibroosin kuolleisuuden arvioimiseksi . Pediatr Pulmonol. 2002; 33: 99-105. PMID 11802245
(sisään) Rosenfeld M, Davis R, S FitzSimmons, Pepe M, Ramsey B.Gender gap in cystic fibrosis mortality . Olen J Epidemiol. 1997; 145: 794-803. Tiivistelmä , kokoteksti
Du pot au lait kystisessä fibroosissa , Pour la Science, kesäkuu 2019, s. 92-94
A. Sangare, I. Sanogo, E. Ebongo, M. Meite, P. Kple Faget, S. Sawadogo, A. Segbena, V. Ambofo, J. Ohoun, G. Assale. Vaikutus sirppisoluanemian ja malarian välisen suhteen tutkimiseen . Lääketiede mustasta Afrikasta: 1990, 37 (5). Koko teksti .
(in) Gabriel SE, Brigman KN, Koller BH, RC Boucher, MJ Stutts. Kystisen fibroosin heterotsygoottiresistenssi koleratoksiinille kystisen fibroosin hiirimallissa . Tiede. 1994, 7. lokakuuta; 266 (5182): 107-9. PMID 7524148
(en) Cuthbert AW, J Halstead, Ratcliff R, colledge WH, Evans MJ. Geneettisen edun hypoteesi kystisen fibroosin heterotsygooteissa: hiiren tutkimus . J Physiol. 1995 tammikuu 15; 482 (Pt 2): 449-54. PMID 7714835
(en) Hogenauer C, Santa Ana CA, Porter JL, Millard M, Gelfand A, Rosenblatt RL, CB Prestidge, Fordtran JS. "Aktiivinen suoliston kloridieritys ihmisen kystisen fibroosin mutaatioiden kantajissa: arvio hypoteesista, jonka mukaan heterotsygooteilla on subnormaalia aktiivista suoliston kloridieritystä" Am J Hum Genet . 2000; 67 (6): 1422–7. PMID 11055897
Alfonso-Sánchez MA, evoluutiomainen lähestymistapa Delta F508 CFTR -mutaation korkeaan taajuuteen Euroopan populaatioissa , 2010 DOI : 10.1016 / j.mehy.2009.12.018
CFTR-geenin F508del-mutaation alkuperästä
Farrell P, Férec C, Macek M, Frischer T, Renner S, Riss K, Barton D, Repetto T, Tzetis M, Giteau K, Duno M, Rogers M, Levy H, Sahbatou M, Fichou Y, Le Maréchal C, Génin E, Arvioimalla p. (Phe508del) ikä perhetutkimuksilla maantieteellisesti erillisistä eurooppalaisista populaatioista ja kystisen fibroosin varhaisesta leviämisestä , 2018. DOI : 10.1038 / s41431-018-0234-z
Iñigo Olalde, Beaker-ilmiö ja Luoteis-Euroopan genominen muutos , 2018.
Hervé Le Guyader , ” From milk pot to cystic fibrosis ” , osoitteessa Pourlascience.fr (käytetty 15. tammikuuta 2020 )
(en) Pier GB, Grout M, Zaidi T, G Meluleni, Mueschenborn SS, Banting G, Ratcliff R, Evans MJ, Colledge WH. "Salmonella typhi käyttää CFTR: ää päästäkseen suolen epiteelisoluihin" Nature 1998; 393 (6680): 79–82. PMID 9590693
Hervé Le Guyader , " Maitopannusta kystiseen fibroosiin ", Pour la science , n o 500,28. toukokuuta 2019, s. 92-94 ( lue verkossa ).
(en) Poolman EM, Galvani AP. "Selektiivisen paineen ehdokasaineiden arviointi kystisen fibroosin varalta" JR Soc Interface 2007; 4 (12): 91-8. PMID 17015291 Koko teksti .
(in) " CFTR: Kystiseen fibroosiin liittyvä geeni " osoitteessa http://www.ornl.gov , Genomics.energy.gov,12. syyskuuta 2003(katsottu 6. kesäkuuta 2008 )
“ CFTR ” , osoitteessa https://www.ncbi.nlm.nih.gov , OMIM (National Center for Biotechnology Information) (katsottu 6. kesäkuuta 2008 )
(in) " CFTR at Genetics Home Reference " osoitteessa http://ghr.nlm.nih.gov , Genetics Home Reference,30. toukokuuta 2008(katsottu 6. kesäkuuta 2008 )
(in) " Cystic Fibrosis Mutation DataBase Statistics " osoitteessa http://www.genet.sickkids.on.ca (katsottu 25. tammikuuta 2013 )
(fr) Fanen P, Hasnain A, " Kystinen fibroosi ja geenin CFTR " , http://atlasgeneticsoncology.org , Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol,Syyskuu 2001(katsottu 12. kesäkuuta 2008 )
(in) McKone EF, Emerson SS, Edwards KL, Aitken ML vaikutus genotyypin ja fenotyypin on kuolleisuutta Mukoviskidoosia / retrospektiivinen kohorttitutkimus Lancet. 2003, toukokuu 17; 361 (9370): 1671-6. PMID 12767731
(in) Ferrari M, Cremonesi L. Genotyypin ja fenotyypin korrelaatio kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Ann Biol Clin (Pariisi). 1996; 54 (6): 235-41. PMID 8949420
(en) Samuel M Moskowitz, James F Chmiel, Darci L Sternen, Edith Cheng ja Garry R Cutting, “ CFTR- related Disorders ” , osoitteessa https: // www. ncbi.nlm.nih.gov , GeneReviews, luotu 26. maaliskuuta 2001. Päivitetty viimeksi 19. helmikuuta 2008. (käytetty 30. toukokuuta 2008 )
(in) Sheppard D. Welsh Mr. rakenne ja toiminta CFTR kloridikanavaa fysiologiset arvostelut tammikuussa 1999; 79 (1): S23-S45
Minarowski Ł, Sands D, Minarowska A, Karwowska A, Sulewska A, Gacko M, Chyczewska E. “ Tiosyanaattipitoisuus kystistä fibroosia sairastavien potilaiden sylissä ” ( Arkisto • Wikiwix • Archive.is • Google • Mitä tehdä? ) . Folia Histochem Cytobiol. 2008; 46 (2): 245-6.
Pedemonte N, Caci E, Sondo E, Caputo A et ai. Tiosyanaattikuljetukset lepäävissä ja IL-4-stimuloiduissa ihmisen keuhkoputken epiteelisoluissa: pendriinin ja anionikanavien rooli . J Immunol. 2007; 178 (8): 5144-53.
(in) Gadsby Nairn D. A. CFTR-kanavan porttikiellon säätäminen fosforylaation ja nukleotidihydrolyysin avulla Fysiologiset katsaukset tammikuu 1999 Voi. 79S; 1
Xu Y, Szep S, Lu Z. Tiosyanaatin antioksidanttinen rooli kystisen fibroosin ja muiden tulehdukseen liittyvien sairauksien patogeneesissä, PNAS. 2009; Varhainen painos, 16. marraskuuta http://www.pnas.org/content/106/48/20515.full.pdf+html
Mowska, Patryk, Daniel Lorentzen, Katherine Excoffon, Joseph Zabner, Paul B.McCray, William M.Nauseef, Corinne Dupuy ja Botond Bánfi. Uusi hengitysteiden isäntäpuolustusjärjestelmä on viallinen kystisessä fibroosissa. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1. marraskuuta 2006. Web. 26. marraskuuta 2009. http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/reprint/175/2/174.pdf
Conner GE, Wijkstrom-Frei C, Randell SH, Fernandez VE, Salathe M.Laktoperoksidaasijärjestelmä yhdistää anionikuljetukset isännän puolustukseen kystisessä fibroosissa. FEBS Lett. 2007; 581 (2): 271-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1851694/pdf/nihms16911.pdf
Wijkstrom-Frei C, El-Chemaly S, Ali-Rachedi R, Gerson C, Cobas MA, Forteza R, Salathe M, Conner GE. Laktoperoksidaasi ja ihmisen hengitysteiden isäntäpuolustus. Am J Respir Cell Mol Biol 200; 29 (2): 206-12. http://ajrcmb.atsjournals.org/cgi/reprint/29/2/206
Mowska, Patryk, Daniel Lorentzen, Katherine Excoffon, Joseph Zabner, Paul B.McCray, William M.Nauseef, Corinne Dupuy ja Botond Bánfi. Uusi hengitysteiden isäntäpuolustusjärjestelmä on viallinen kystisessä fibroosissa. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1. marraskuuta 2006. Web. 26. marraskuuta 2009. http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/reprint/175/2/174.pdf .
Rada B, Lekstrom K, Damian S, Dupuy C, Leto TL. Pseudomonas-toksiini-pyosyaniini estää kaksoisoksidaasipohjaista antimikrobista järjestelmää, koska se aiheuttaa oksidatiivista stressiä hengitysteiden epiteelisoluille. J Immunol. 2008 1. lokakuuta; 181 (7): 4883-93. http://www.jimmunol.org/cgi/reprint/181/7/4883
Rada B, Leto TL. Nox / Duox-perheen NADPH-oksidaasien oksidatiiviset luontaiset immuunijärjestelmät. Osallistu. Mikrobioli. 2008; 15: 164-87. Arvostelu. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2776633/pdf/nihms156206.pdf
Fischer H.DUOX: n mekanismi ja toiminta keuhkojen epiteelissä. Antioksidanttinen Redox-signaali. 2009; 11 (10): 1-13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19358684
EMEA, Julkinen yhteenveto positiivisesta mielipiteestä hypotiosyaniitin / laktoferriinin orpomerkinnästä kystisen fibroosin hoidossa , 7. marraskuuta 2007
FDA: n ilmoitus
Lauralee Sherwoodin ja Alain Lockhartin ihmisen fysiologia , muokkaaneet vuonna 2006 de boeck " Read the book " ( Arkisto • Wikiwix • Archive.is • Google • Mitä tehdä? ) (Käytetty 29. maaliskuuta 2013 )
(fr) Jean-Jacques Robert, " Kystisen fibroosin diabetes ", Therapeutic medicine / Pediatrics , voi. 8, n o 3,Touko-kesäkuu 2005, s. 217–24 ( lue verkossa )
(fr) Kystistä fibroosia sairastavien potilaiden hoito - Pneumologia ja infektionologia , Ranskan pediatrisen seuran (SFP) suositukset, 2002.
(sisään) Saiman L.Munien varhaisen CF-keuhkosairauden mikrobiologia. Paediatr Respir Rev. 2004; 5 Tarvike A: S367-9. PMID 14980298
(sisään) Girish D Sharma, " kystinen fibroosi " osoitteessa http://www.emedicine.com ,2006(katsottu 18. kesäkuuta 2008 )
(fr) M. Roussey, " La cysticoviscidose (verkkokurssi) " , osoitteessa http://www.med.univ-rennes1.fr ,18. helmikuuta 2000(katsottu 19. kesäkuuta 2008 )
(in) Eggermont E, De Boeck K. Pienen suoliston poikkeavuudet kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Eur J Pediatr. 1991 lokakuu; 150 (12): 824-8. Arvostelu. PMID 1743211
(in) Kulczycki LL, Shwachman H. Studies in kystinen fibroosi haiman; peräsuolen esiinluiskahduksen esiintyminen. N Engl J Med . 1958 28. elokuuta; 259 (9): 409-12. PMID 13578072
(en) Holsclaw DS, Perlmutter AD, jockin H, Shwachman H (1971) Condyloma poikkeavuuksia sairastavien miesten kystistä fibroosia. J Urol. 1971 lokakuu; 106 (4): 568-74. PMID 4399160
(en) Maldonado M, Martinez A, Alobid I Mullol J. antrochoanal polyyppi. Rhinologia. 2004 joulu; 42 (4): 178-82. Arvostelu. PMID 15626248
(in) Ramsey B, Richardson MA. Sinuiitin vaikutus kystiseen fibroosiin. Allergy Clin Immunol. 1992 syyskuu; 90 (3 Pt 2): 547-52. PMID 1527348
(en) Ballestero Y, Hernandez I., Rojo P, J Manzanares, Nebreda V Carbajosa H, Infante E, Baro M. hyponatreeminen dehydraatio kystisen fibroosin esityksenä. Lasten ensiapu. 2006 marraskuu; 22 (11): 725-7. PMID 17110865
(sisään) Wiebicke W Artlich A Gerling I. Sydänlihasfibroosi - harvinainen komplikaatio kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Eur J Pediatr. 1993 elokuu; 152 (8): 694-6. PMID 8404977
(sisään) Rosenstein BJ, GR: n leikkaus kystisen fibroosin konsensuspaneelille. "Kystisen fibroosin diagnoosi: konsensuslausunto" J Pediatr . 1998; 132: 589 - 595. PMID 9580754
(in) Mishra A, R Greaves, J Massie, " Merkitys hikeä testaus diagnosoimiseksi Kystinen fibroosi on Genominen Era " , Clin Biochem Rev. , voi. 26, n o 4, 2005 Nov, s. 135 - 53. ( PMID 16648884 , yhteenveto , lue verkossa )
M. Marchand, C. Jarreau, M. Chauffert, I. Garcia, D. Asselin, J.-P. Thouvenot, A.-F. Genest., " Hiki testi ", Annales de biologie clinique , voi. 56, n ° 2Maalis-huhtikuu 1998, s. 215-21 ( lue verkossa )
(in) Green A, P Dodds, Pennock C.Hiki natriumin ja kloridin tutkimus, kriteerit kystisen fibroosin diagnosoimiseksi . Ann Clin Biochem 1985; 22: 171-6. PMID 4004107
" hiki testi " ( Arkisto • Wikiwix • Archive.is • Google • Mitä tehdä? ) (Pääsy 29. maaliskuuta 2013 )
Marc Bellaïche, Jerome Viala, A.Blanc, C.Beyler, A.Mollet, lastenlääkäriopisto , Vernazobres Grego, välikokoelma, 1997, 175-194 Sivumäärä ( ISBN 2-84136-065-2 )
(en) Augarten A, Hacham S, Kerem E, Kersm BS, Szeinberg A, J Laufer, Doolman R, Altshuler R, Blau H, Bentur L, Gazit E , D Katznelson, Yahar Y. " Hiki merkitys Cl / Na-suhde potilailla, joilla on rajahiki- testi » Pediatr.Pulmonol , 1995; 20: 369-371. PMID 8649916
(en) Desmarquest P, Feldman D, Tamalat A et ai. ”Lasten genetyyppianalyysi ja fenotyyppiset ilmenemismuodot, joiden hiki-kloriditestitulokset ovat kesken” Rinta 2000; 118: 1591-1597. PMID 11115444 , Tiivistelmä , Koko teksti
(en) Gilfillan A, JP Warner, Kirk J. et ai. "P67L: kystisen fibroosin alleeli, jolla on lieviä vaikutuksia ja joita esiintyy usein Skotlannin väestössä " J Med Gent . 1998; 35: 122-125. yhteenveto
(en) Highsmith WE, Burch LH, Zhou Z et ai. , " Uusi mutaatio CF-geenissä potilailla, joilla on keuhkosairaus, mutta normaali hikikloridipitoisuus " , N Engl J Med , voi. 331, n ° 15, 1994, s. 974-80. ( yhteenveto )
(sisään) Augarten A, Kerem BS, Y Yahav, Noiman S, Y Rivlin, Tal A, Blau H, L Ben-Tur, Szeinberg A, Kerem E, Gazit E.Lievä kystinen fibroosi ja normaali tai rajahiki- testi potilailla 3849 + 10 kt C®T-mutaatiolla . Lancet 1993; 342; 25-26. PMID 8100293
(en) Vahva TV, Smit LS Turpin SV, JL Cole, Tom Hon C, D Markiewicz, Petty TL, Craig W., Rosenow EC, Tsui LC, MC lannuzzi, Knowles MR ja Collins FS. Kystisen fibroosin geenimutaatio kahdessa sisaressa, joilla on lievä sairaus ja normaali hikielektrolyyttitaso . N Engl J Med, 1991; 325; 1630-34. Linkki
(en) Stewart B, Zabner J, Shuber AP, Walesin MJ, McCray PB. " Normaalit hikikloridiarvot eivät sulje pois kystisen fibroosin diagnoosia " Am J Respir Crit Care Med . 1995; 151: 899-903. yhteenveto
(en) Kystisen fibroosin säätiö. Potilasrekisteri 1994. Vuosiraportti , Bethesda (MD), The Foudation, elokuu 1995.
(in) Knowles MR, Paradiso AM, Boucher RC (1995) In vivo nenän potentiaaliero ja tekniset protokollat geenisiirron tehokkuuden arvioimiseksi kystisessä fibroosissa. Hum Gene Ther 6: 445-55 PMID 7542031
(en) Schuler D, Sermet-Gaudelus I, Wilschanski M, Ballmann M, Dechaux M, Edelman A, Hug H, Leal T, Lebacq J, Lebecque P, Lenoir G, Stanke F, Wallemacq P Tummler B, Knowles R. . Transepiteliaalisten nenän potentiaalierojen mittausten perusprotokolla . J Cyst Fibros 3 Tarvike 2004; 2: 151–5. PMID 15463949
(en) Standaert TA, Boitano L, Emerson J, LJ Milgram, Konstan MW, J Hunter, Berclaz PY, messinki L, Zeitlin PL, Hammond K, Davies Z, C Foy, Noone PG, Knowles MR. Standardoitu menettely nenän potentiaalieron mittaamiseksi: tulosmittaus monikeskisissä kystisen fibroosin kliinisissä tutkimuksissa . Pediatr Pulmonol. 2004; 37: 385–92. PMID 15095320
(fr) Labbé A, Bellon G, Héraud MC, Arbre P, Goddon G, Alton E: nenän transepiteliaalisten potentiaalierojen (DDPTE) määrittäminen kystisessä fibroosissa. Arch Fr Pediatr 1991; 48: 617-20. INIST .
(en) Hoffmann T, Böhmer O, Huls G, Terbrack HG, Bittner P Klingmüller V Heerd E, Lindemann H: Tavanomainen ja modifioitu nenän potentiaaliero. Kystisen fibroosin mittaus . Olen J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1908-13. PMID 9196094 , tiivistelmä Am.J.Respir.Crit.Care Med.
(en) R. Matran, T. Perez, V. Neve, Robin S., R. Nevière. Uutisia kystisen fibroosin diagnostisista tutkimuksista . Katsaus hengitystiesairauksiin. ISSN 0761-8425. Kongressin kystinen fibroosi lapsista aikuisiin. Congress No4, Lille, RANSKA (27.03.2003) 2003, voi. 20, no2, CAHIER1, s. S21-S25. Verkossa
(en) Weiss LN. Hengenahdistuksen diagnoosi lapsilla . Olen Fam lääkäri. 2008 15. huhtikuuta; 77 (8): 1109-14. PMID 18481558
(in) F. Charles Hiller. Kystinen fibroosi, joka peittää astman ja keuhkoputkentulehduksen nuorilla aikuisilla . Lasten astma, allergia ja immunologia. 1. joulukuuta 2003, 16 (4): 319-324. doi: 10.1089 / 088318703322751363. Verkossa
(in) Burge D, herra Drewett Meconium -liittimen tukos. Pediatr Surgin kansainvälinen lentokenttä 2004 helmikuu; 20 (2): 108-10. Epub 2004 4. helmikuuta Napsauttamalla tätä voit lukea PMID 14760494
(sisällä) Keckler SJ, St Peter SD, Spilde TL, Tsao K, Ostlie DJ Holcomb GW 3rd, CL Snyder. Mekoniumpistokkeen oireyhtymän nykyinen merkitys . J Pediatr Surg. 2008 toukokuu; 43 (5): 896-8. PMID 18485962
(en) Lozadan-Munoz L, Aliaga MD. Shwachman-Diamond-oireyhtymä: kystisen fibroosin kliininen jäljittelijä . PR Health Sci J. 1995 joulukuu; 14 (4): 275-7. PMID 8637967
(in) Conklin LS, Zeitlin PL, Cuffari C.Kystinen fibroosi, joka esiintyy toistuvana haimatulehduksena pienellä lapsella, jolla on normaali hiki-testi ja haiman divisum: tapausraportti. J Med Case Reports. 2008 23. toukokuuta; 2 (1): 176. PMID 18501000
(in) Petrone MC, PG Arcidiacono, Testoni PA. Endoskooppinen ultraäänitutkimus potilaiden, joilla on uusiutuva haimatulehdus, arvioimiseksi . Maailma J Gastroenterol. 2008 helmikuu 21; 14 (7): 1016--22. PMID 18286681
(en) Dalcin Pde T, Abreu E Silva FA. Kystinen fibroosi aikuisilla: diagnostiset ja terapeuttiset näkökohdat . J Pneumolivarsi. 2008 helmikuu; 34 (2): 107--17. PMID 18345455
(fr) Grosskofpf C, Farriaux JP, Vidailhet M, Briard ML, Navarro J, Turck D, Travert G, Belot V, Bloch J, Roussel P. “Kansallinen vastasyntyneiden kystisen fibroosin seulontaohjelma: toteutuspaikka ja organisaatio ”. Lastentautien arkisto 2003; 10 (Tarvike 2): S364-369. Inist
(fr) E Deneuville ja M Roussey. Vastasyntyneiden seulonta kystisen fibroosin varalta Ranskassa ja muualla maailmassa, organisaatio, edut, vaikeudet. Tilanne vuonna 2006 . Gynekologian ja synnytyksen kehittyneiden tekniikoiden päivät, JTA 2007. Online , Yhteenveto inventaariosta vuonna 2007
Asetus nro 2000-570, annettu 23. kesäkuuta 2000, edellytyksistä, jotka koskevat henkilön geneettisten ominaisuuksien ja geneettisten sormenjälkien avulla tapahtuvan tunnistamisen määräämistä ja suorittamista lääketieteellisiin tarkoituksiin, ja kansanterveyskoodin muuttamisesta. Verkossa osoitteessa legifrance.gouv.fr
Claude Férec, " Kystinen fibroosi: Terapeuttisten keinojen edistäminen " , julkaisusta Inserm - Science for health ,8. helmikuuta 21(katsottu 18. huhtikuuta 2021 )
(en) E.Flori ja B.Doray, " Kystinen fibroosi " , http://www-ulpmed.u-strasbg.fr , Strasbourgin lääketieteellinen tiedekunta - kohta 31 - 2006/2007helmikuu 2007(katsottu 18. kesäkuuta 2008 )
(in) Casaccia G Trucchi A, Nahom A Aite L Lucidi V Giorlandino C Bagolan P., " Kystisen fibroosin vaikutus on vastasyntyneen suolen tukkeuma: tarve synnytyksen / vastasyntyneen seulontaan " , Pediatr Surg Int , lento. 1-2, n o 19, huhtikuu 2003, s. 75-8 ( yhteenveto )
(en) lausunto n o 83 National Advisory Committeen etiikkaa koskevat synnytystä seulonta Mukoviskidoosia yleistynyt 25 päivänä maaliskuuta 2004.
se voi ilmetä, jos jommankumman vanhemman ituradassa tapahtuu spontaani mutaatio, jota ei voida havaita verikokeilla, tai spontaanin mutaation ilmaantumisen yhteydessä sikiön kehityksen varhaisessa vaiheessa
(fr) J Lansac, F Guérifin AMP: n lääketieteellisesti avustama lisääntyminen käytännössä, katso kirja s. 315
(in) " Neljä vuosikymmentä yhdellä silmäyksellä " on http://www.cysticfibrosis.ca , Kanadan kystinen fibroosi Foundation,5. elokuuta 2004(käytetty 30. toukokuuta 2008 )
Määritelmä : mediaani elämä tai jopa todennäköinen elämä on tilastotietoa, joka ilmaisee tiettynä päivänä syntyneen lapsen elinajan, jonka hänellä on yksi kahdessa mahdollisuus ylittää, jos kuolleisuusolosuhteet pysyvät muuttumattomina.
(en) Kanadan kystinen fibroosi -säätiö, raportti Kanadan rekisterin tietoja potilaista, Toronto, Ontario ,2002( lue verkossa )
" French Cystic Fibrosis Register 2015 " , osoitteessa http://www.vaincrelamuco.org ,joulukuu 2016(käytetty 7. toukokuuta 2017 ) , s. 11
(in) Andrew Fogarty, Richard Hubbard, John Britton. Kystisen fibroosin kuoleman mediaani-iän kansainvälinen vertailu . Rinta. 2000; 117: 1656 - 1660. "Kuoleman kansainvälinen mediaani-ikä nousi kahdeksasta vuodesta 1974 21 vuoteen vuonna 1994" .
(in) New tilastojen CF Potilaat elävät pidempään päällä http://www.cff.org/ paikalle Kystinen fibroosi Foundation , 2006 uutisia, lähetetty 04.26.06. "Kystisen fibroosin (CF) potilaiden eloonjäämisen mediaani-ikä on noussut 36,8 vuoteen, kun se edellisenä vuonna oli 35,1 vuotta. Kystisen fibroosin säätiön julkaisemien uusien tietojen mukaan. "
(fr) “ Kansallinen diagnostinen ja hoitoprotokolla: kystinen fibroosi. » , Osoitteessa http://www.has-sante.fr , Haute Autorité de Santé,Marraskuu 2006(katsottu 18. kesäkuuta 2008 )
(fr) Kystistä fibroosia sairastavan potilaan hoito - vaatimustenmukaisuus, ravitsemus, gastroenterologia ja aineenvaihdunta , Ranskan pediatrian yhdistyksen suositukset
(in) Drenkard, E. Antimicrobial Resistance Pseudomonas aeruginosa biofilmien . Mikrobi. Tartuttaa. 2003. 5: 1213-1219. PMID 14623017
(in) Joan M. superinfektion hoito Pyocyanic bacilluksen aiheuttama mukoviskidoosia sairastavilla potilailla. Kefsulodiinin teho yhdessä aminoglykosidin Pathol Biol (Pariisi) kanssa. 1989 toukokuu; 37 (5): 500-3. PMID 2780107
(in) Lenoir G Antypkin YG, Miano A, P Moretti, Zanda M Varoli G Monici Preti PA Aryayev NL. Tehokkuuden, turvallisuuden ja paikallisen farmakokinetiikan voimakkaasti sumutetun tobramysiinin potilailla, joilla on kystinen fibroosi, joka on kolonisoitu Pseudomonas aeruginosalla. Lastenlääkkeet. 2007; 9 täydennysosa 1: 11-20. PMID 17536871
(fi) Jafri HS, McCracken GH Jr Fluorokinoloneja lastentautien. Huumeet. 1999; 58 täydennysosa 2: 43-8. PMID 10553704
(en) Mirakhur A, Gallagher MJ, J. Ledson, CA Hart, J. Walshaw. Fosfomysiinihoito moniresistentille Pseudomonas aeruginosalle kystisessä fibroosissa. J kystakuidut. 2003 maaliskuu; 2 (1): 19--24. PMID 15463841
(in) Szaff million Hoiby N. Staphylococcus aureus -infektion antibioottihoito kystisessä fibroosissa. Acta Paediatr Scand. 1982 syyskuu; 71 (5): 821-6. PMID 7180452
(fr) La Dornase alfa, Ranskan terveysviraston lausunto sivustolta santé.fr
(fr) Christiane Knoop (Hôpital Erasmelle - Institut de Mucoviscidose de l'ULB), " Keuhkonsiirto kystisen fibroosin ", Kinéréa , Societe de PHYSIOTHÉRAPIE de réanimation , Pariisi, Ranska, n o 37,2003, s. 58-63 ( ISSN 0999-9183 , yhteenveto , lue verkossa )
(sisään) James R.Yankaskas, MD, George B.Mallory Jr. ja konsensuskomitea, " Lung Transplantation in Cystic Fibrosis: Consensus Conference Statement " , Chest , n ° 113,1998, s. 217-226 ( yhteenveto , lue verkossa )
(en) Yung MW, Gould J, Upton GJ. Nenän polypoosi kystistä fibroosia sairastavilla lapsilla: pitkäaikainen seurantatutkimus. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2002 joulukuu; 111 (12 Pt 1): 1081-6. PMID 12498368
(en) Gysin C. Alothman GA, Papsin BC. Muu kystisen fibroosin tauti: kliiniset ominaisuudet, diagnoosi ja hoito. Pediatr Pulmonol. 2000 joulukuu; 30 (6): 481-9. PMID 11109061
(sisään) Moss RB King VV. Sinuiitin hoito kystisessä fibroosissa endoskooppisella leikkauksella ja sarjamuotoisella antimikrobisella huuhtelulla. Leikkausta vaativa uusiutumisen väheneminen. Kaari Otolaryngol pääkaula Surg. 1995 toukokuu; 121 (5): 566-72. PMID 7727092
(en) Kelvin H.-V. Tan, Michael Mulheran, Alan J. Knox ja Alan R. Smyth, “ Aminoglycoside Prescribing and Surveillance in Cystic Fibrosis ” , American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine , voi. 167, n ° 6,2003, s. 819-823 ( PMID 12623858 , lue verkossa )
Grasemann H, CFTR-modulaattorihoito kystiseen fibroosiin , N Engl J Med, 2017; 377: 2085-2088
Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW et ai. Lumakaftori - ivakaftori potilailla, joilla on kystinen fibroosi, joka on homotsygoottinen Phe508del CFTR: lle , N Engl J Med, 2015; 373: 220-231
(en) Sawka MN, Montain SJ. Nesteen ja elektrolyytin lisäys käyttää lämpöstressiä. Olen J Clin Nutr. 2000 elokuu; 72 (2 tarvetta): 564S-72S. PMID 10919961 ajcn.org
(in) Kriemler S Wilk B, Schürer W Wilson WM, Bar-tai O ehkäiseminen nestehukka lapsilla kystistä fibroosia, jotka käyttävät lämpöä. Med Sci -urheiluharjoittelu. 1999 kesäkuu; 31 (6): 774-9. PMID 10378902
(in) Hämmästyttää Dufeu N-Hubert D: tä, Burgel PR, Kanaan R Velea V Dusser D. Vaikea kuivuminen ja elokuun 2003 lämpöaalto kystistä fibroosia sairastavien aikuisten kohortissa Presse Med. 14. toukokuuta 2005; 34 (9): 647-8. PMID 15988338
(sisään) Nixon PA, Orenstein DM, Kelsey SF, Doershuk CF. Kystisen fibroosin potilaiden liikunnan testauksen ennustearvo . N Engl J Med 1992; 327: 1785-8. yhteenveto
(en) Schneiderman-Walker J, Pollock SL, Corey M, Wilkes DD, Canny GJ, Pedder L, Reisman JJ: Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus 3-vuotisesta kotiohjelmasta kystisessä fibroosissa. J Pediatr 2000; 136: 304-10. PMID 10700685
(en) de Jong W, RG Grevink, Roorda RJ, Kaptein AA van der Schans CP: Kotiharjoitteluohjelman vaikutus kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Rinta 1994; 105: 463-8. PMID 8306748
(en) Moorcroft AJ, Dodd ME, Morris J., Webb AK. Yksilöllinen valvomaton liikuntakoulutus aikuisilla, joilla on kystinen fibroosi: yhden vuoden satunnaistettu kontrolloitu tutkimus . Rintakehä. 2004 joulu; 59 (12): 1074-80. PMID 15563708
(en) Selvadurai HC, Blimkie CJ, Meyers N, Mellis CM, Cooper PJ, Van Asperen PP. Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus sairaalaharjoitteluohjelmista lapsilla, joilla on kystinen fibroosi . Pediatr Pulmonol. 2002 maaliskuu; 33 (3): 194-200. PMID 11836799
(in) Bradley J, Moran F. Fyysinen koulutus Mukoviskidoosia . Cochrane Database Syst Rev 2002; (CD002768). PMID 18254007
http://www.unglobalcompact.org/what-is-gc/participants/84281
http://www.multijoueur.ca/2017/03/28/ljsf95/
(in) Stead RJ, Grimmet MFC Rogers SM Takaisin DJ Orme ML, Hodson ME Batten JC farmakokinetiikkaa ehkäisysteroideja potilailla kystistä fibroosia. Rintakehä 1987 tammikuu; 42 (1): 59-64. PMID 3112991
(in) Siegel B, Siegel S. Raskaus ja synnytys potilaalla, jolla on haiman kystinen fibroosi. Obstet Gynecol 1960; 16: 438 - 440
(in) Kent, NE, Farquaharson, DF, " Kystinen fibroosi raskauden aikana " , Canadian Medical Association Journal , voi. 149, n ° 6,1993, s. 809-813 ( yhteenveto )
(sisään) Gilljam M Antoniou M, Shin J, A Dupuis, Corey M, DE Tullis. " Raskaus kystisessä fibroosissa: sikiön ja äidin tulos " , Chest , Vol. 118, n o 1,2000, s. 85-91 ( yhteenveto , lue verkossa )
(in) Goss, CH, Rubenfeld, GD, Otto, K, et ai. " Raskauden vaikutus, jonka me selviämme, kystistä fibroosia sairastavilla naisilla " , Rinta , Voi. 124,2003, s. 1460-1468 ( yhteenveto , lue verkossa )
(in) Scott JR Waggoner L, S Olsen, Taylor DO, Renlund DG. Raskaus sydämensiirron saajilla: hoito ja tulos. Obstet Gynecol. 1993 syyskuu; 82 (3): 324-7. PMID 8355928
(fr) [PDF] Kiertokirjeen teksti, joka liittyy kystistä fibroosia sairastavien potilaiden hoidon järjestämiseen.
(fr) Albert-Gérard Logeais. Kystinen fibroosi: mikä on potilasyhdistysten paikka uudessa hoitojärjestelyssä? Harjoittelijan katsaus 2003,53: 121--122. INIST .
(en) Tietoja kystisen fibroosin säätiöstä osoitteessa http://www.swamppopmusicfest.com .
(in) www.cff.org/ kystisen fibroosin säätiön sivusto
European Cystic Fibrosis Society -verkkosivusto tarjoaa ei-tyhjentävän luettelon verkkosivuillaan, katso (en) “ www.ecfsoc.org ” ( Arkisto • Wikiwix • Archive.is • Google • Mitä tehdä? ) .
(fr) [PDF] : Kystisen fibroosin hallinta pitkäaikaisessa sairaudessa, maamerkki, maaliskuu 2007, osoitteessa http://www.ameli.fr
(in) Sijainti TA, Ray GT Farmer G, Shay GF. Kystistä fibroosia sairastavien potilaiden lääketieteellisen hoidon kustannukset terveydenhuollon organisaatiossa. Lastenlääketiede. 1999 kesäkuu; 103 (6): e72 PMID 10353969
(vuonna) Johnson JA, Connolly MA, Jacobs P, M Montgomery, Brown NE, Zuberbuhler P.Hoitokustannukset henkilöille, joilla on kystinen fibroosi: regressiivinen lähestymistapa rekombinantin ihmisen DNaasin vaikutuksen määrittämiseen. Lääkehoito. 1999 lokakuu; 19 (10): 1159-66. PMID 10512065
Sivuston Euroopan Kystinen fibroosi Society on www.ecfsoc.org
sivuston lehden Journal syövästä
Euroopan kystisen fibroosiyhdistyksen suositukset
Harald Brüssow , “ Pseudomonas-biofilmit, kystinen fibroosi ja faagi: hopeavuori? », MBio , voi. 3, n o 23. huhtikuuta 2012( ISSN 2150-7511 , PMID 22493030 , PMCID PMCPMC3322549 , DOI 10.1128 / mBio.00061-12 , luettu verkossa , käytetty 16. toukokuuta 2019 )
Stephen T. Abedon , ” Phage hoito keuhkojen infektiot ”, Bakteriofagin , voi. 5, n o 1,tammikuu 2015, e1020260 ( ISSN 2159-7073 , PMID 26442188 , PMCID PMCPMC4422798 , DOI 10.1080 / 21597081.2015.1020260 , luettu verkossa , käytetty 16. toukokuuta 2019 )
Lääkäri Paul-Hervé Riche , faagiterapian käsikirja 2000-luvun lääkäreiden käyttöön , W3edition.com,2013, 260 Sivumäärä ( ISBN 978-2-9544885-0-9 ) , s. 236-238
Dublanchet Fruciano A. ja E., " Lyhyt historia faagiterapiasta " Tartuntataudit ja lääketiede , voi. 38, n o 8,Elokuu 2008, s. 415-20.
Martina Rossitto , Ersilia V. Fiscarelli ja Paola Rosati , “ Haasteita ja lupauksia tulevan kliinisen tutkimuksen suunnittelulle bakteerifagihoitoon Pseudomonas aeruginosaa vastaan kystisessä fibroosissa. An Argumentative Review ”, Frontiers in Microbiology , voi. 9,4. toukokuuta 2018( ISSN 1664-302X , PMID 29780361 , PMCID PMC5945972 , DOI 10.3389 / fmicb.2018.00775 , luettu verkossa , käytetty 7. syyskuuta 2018 )
(en) Jean-Marc Rolain Sami Hraiech ja Fabienne Bregeon , " Bakteriophage-pohjainen hoito kystiseen fibroosiin liittyviin Pseudomonas aeruginosa -infektioihin: perustelut ja nykytila " , Drug Design, Development and Therapy , voi. 9,heinäkuu 2015, s. 3653 ( ISSN 1177-8881 , DOI 10.2147 / DDDT.S53123 , luettu verkossa , käytetty 7. syyskuuta 2018 )
(in) Stephanie Trend Angela M. Fonceca , William G. Ditcham ja Anthony Kicic , " potentiaalia faagin hoidon Mukoviskidoosia: Essential ihmisen bakteriofaagipromoottorin vuorovaikutuksen ja toimitus näkökohdat käytettäväksi Pseudomonas aeruginosa infektoiduissa hengitysteihin " , Journal of Cystic Fibrosis , voi. 16, n ° 6,marraskuu 2017, s. 663–670 ( ISSN 1569-1993 , DOI 10.1016 / j.jcf.2017.06.012 , luettu verkossa , käytetty 7. syyskuuta 2018 )
(in) Elaine M. Waters , Daniel R. Neill , Basak Kaman ja Jaspreet S. Sahota , " Phage hoito on erittäin tehokas contre krooninen keuhkosairaus Pseudomonas aeruginosa-infektioita " , Thorax , voi. 72, n ° 7,1. st heinäkuu 2017, s. 666-667 ( ISSN 0040-6376 ja 1468-3296 , PMID 28265031 , DOI 10.1136 / thoraxjnl-2016-209265 , luettu verkossa , käytetty 7. syyskuuta 2018 )
(in) S. Aslam , RT Schooley , PC Grint ja IP Bilinsky , " P084 Monilääkeresistentin Pseudomonas aeruginosa -pneumonian bakteriofaagikäsittely kystistä fibroosia sairastavalla potilaalla " , Journal of Cystic Fibrosis , voi. 17,1. st kesäkuu 2018, S83 ( ISSN 1569-1993 ja 1873-5010 , DOI 10.1016 / S1569-1993 (18) 30381-3 , luettu verkossa , käytetty 16. toukokuuta 2019 )
Diana D. Semler , Karlene H. Lynch ja Jonathan J. Dennis , " The Promise of Bacteriophage Therapy for Burkholderia cepacia Complex Respiratory Infections ", Frontiers in Cellular and Infection Microbiology , voi. 1,20. tammikuuta 2012( ISSN 2235-2988 , PMID 22919592 , PMCID PMC3417384 , DOI 10.3389 / fcimb.2011.00027 , luettu verkossa , käytetty 7. syyskuuta 2018 )
(in) Karlene H Lynch , Paul Stothard ja Jonathan J Dennis , " Genomic analyysi ja suhteuttaminen P2-, kuten faagit Burkholderia cepacia monimutkainen " , BMC Genomics , voi. 11, n o 1,2010, s. 599 ( ISSN 1471-2164 , PMID 20973964 , PMCID PMC3091744 , DOI 10.1186 / 1471-2164-11-599 , luettu verkossa , käytetty 7. syyskuuta 2018 )
(in) Helen Spencer , Graham F. Hatfull , Robert T. Schooley ja Deborah Jacobs-Sera , " Suunniteltu bakteriofagi potilaan hoidossa lääkeresistentillä levitetyllä Mycobacterium abscessuksella " , Nature Medicine , Voi. 25, n ° 5,Toukokuu 2019, s. 730-733 ( ISSN 1546-170X , DOI 10.1038 / s41591-019-0437-z , lue verkossa , käytetty 16. toukokuuta 2019 )
(en) Grubb BR, Boucher RC. Geenikohdistettujen hiirimallien patofysiologia kystistä fibroosia varten. Physiol Rev 1999; 79: s193-s214. PMID 9922382 , kokoteksti
(en) SnouwaeFt JN, Brigman KK, Latour AM, Malouf NN, Boucher RC, Smithies O, Koller BH. : Kystisen fibroosin eläinmalli, joka on tehty geenikohdistuksella . Tiede 1992; 257: 1083-8. PMID 1380723 , tiivistelmä
(in) Stotland PK Radzioch D Stevenson MM. Hiirimallit kroonisesta keuhkoinfektiosta Pseudomonas aeruginosalla: mallit kystisen fibroosin tutkimiseen . Pediatr Pulmonol 2000; 30: 413-24. PMID 11064433
(fr) Hiirimalli, joka jäljittelee kystisen fibroosin keuhkoilmiöitä, on juuri kehitetty . Lehti hengityselinten sairauksista. Vuosikerta 22, erikoisnumero - kesäkuu 2005. s. 11-19 . Doi: RMR-06-2005-22-6-0761-8425-101019-200505321. Koko teksti
(sisään) M Mall, BR G Rubb, JR Harkeam, O'Neal WK, Boucher RC. Lisääntynyt hengitysteiden epiteelin Na + -absorptio tuottaa hiirillä kystisen fibroosin kaltaisen keuhkosairauden . Nat. Med. 2004; 10: 487-93. PMID 15077107 , tiivistelmä
Kennedy MJ. Kystisen fibroosin keuhkosairauden geeniterapian nykytila Am J Respir Med. 2002; 1 (5): 349-60. PMID 14720037
(in) Weiss DJ, Pilewski JM, Kystisen fibroosin geeniterapian tila Semin Respir Crit Care Med. 2003 joulu; 24 (6): 749-70. PMID 16088590
(en) Cheng SH, SL Fang, Zabner J, Marshall J, Piraino S, SC Schiavi, Jefferson DM Welsh MJ, Smith AE. Kystisen fibroosin välittävän mutantti delta F508-CFTR: n toiminnallinen aktivointi yliekspressoimalla. Olen J Physiol. 1995 huhtikuu; 268 (4 Pt 1): L615-24. PMID 7733303
(sisään) Zhang XM, XT Wang Yue H, Leung NW, Thibodeau PH, PJ Thomas, Guggino SE. Orgaaniset liuenneet aineet pelastavat Delta F508: n kystisen fibroosin transmembraanisen johtokyvyn säätimen toiminnallisen vian. J Biol Chem. 2003, 19. joulukuuta; 278 (51): 51232-42. Epub 2003 7. lokakuuta. PMID 14532265
” RCP Zavesca (R) Miglustaatti ” ( arkisto • Wikiwix • archive.is • Google • Que faire? ) (Kuullaan 29 maaliskuu 2013 ) on ” http://www.agmed.sante.gouv.fr ” ( arkisto • Wikiwix • Archive.is • Google • Mitä tehdä? ) (Pääsy 29. maaliskuuta 2013 )
(en) Norez C, Noel S, Wilke H, Bijvelds M, Jorna H, P Melin, DeJonge H, Becq F. " Funktionaalisten delF508-CFTR-kanavien pelastaminen kystisen fibroosin epiteelisoluissa alfa-glukosidaasi-inhibiittorin miglustaatin avulla " FEBS Lett . 2006 3. huhtikuuta; 580 (8): 2081-6. Epub 2006 10. maaliskuuta. PMID 16546175
" Lisa Bentley voittaa CF: n " , Kanadan kystisen fibroosin säätiö,7. heinäkuuta 2004(katsottu 26. tammikuuta 2007 )
" CricInfo: Chris Davies " , CricInfo.com,Elokuu 2001(katsottu 26. tammikuuta 2007 )
Stephen Holden, " Taiteilija, jonka keskipitkä leipä oli " , New York Times ,3. huhtikuuta 1997(katsottu 23. helmikuuta 2007 )
" AC Player Battles Disease To Play Basketball " , Andersonin yliopisto,28. tammikuuta 2005(katsottu 18. heinäkuuta 2007 )
" Just-Gregory.net: Fanzone: Biography " , Just-Gregory.com ( katsottu 26. tammikuuta 2007 )
Becky Barrow, " Poplaulaja kuolee kystisen fibroosin taistelun jälkeen " , Telegraph ,3. heinäkuuta 2003(katsottu 23. helmikuuta 2007 )
" Online World of Wrestling: Wrestler Profiili: Andrew Simmons " , onlineworldofwrestling.com (tutustuttavissa 1. s helmikuu 2007 )
(in) Catherine M. Wallace, " Naked Jumalan edessä paluu rikkinäisen Disciple " , anglikaaninen teologinen Review ,kesällä 1999( luettu verkossa , kuultu 23. helmikuuta 2007 )
Chopin ja kystinen fibroosi sivustolla Liberation.fr

Katso myös

Aiheeseen liittyvät artikkelit

Ulkoiset linkit

Lääketieteellisen terminologian verkkosivusto: cismef